急性呼吸窘迫綜合征柏林診斷標準：來自開胸肺活檢的啟示

孫耕耘

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急性呼吸窘迫綜合征柏林診斷標準：來自開胸肺活檢的啟示

Berlin diagnostic standard of acute respiratory distresssyndrome: open lung biopsy revelation

孫耕耘

孫耕耘，教授、一級主任醫師、博士生導師，安徽醫科大學第一附院呼吸內科主任。安徽省學術和技術帶頭人、首屆江淮名醫、中國醫師協會呼吸醫師分會第一屆和第二屆常委，目前任安徽省醫師協會呼吸醫師分會主任委員、安徽省呼吸病分會副主任委員、國家自然科學基金二審專家。任《中華肺部疾病雜志(電子版)》副總編和《臨床肺科雜志》副主編；《國際呼吸雜志》等5本醫學雜志編委。

長期開展急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的發病機制及惡性胸腔積液的臨床研究，參加并指導全省嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)及人高致病性禽流感的防治工作，獲得安徽省五四青年獎章和五一勞動獎章。先后主持5項國家自然科學基金項目、1項省優秀青年科研基金。獲省科技進步三等獎3項。發表論文100余篇，其中SCI論文18篇。編寫著作10余部，其中副主編4部。2003年創建安徽醫科大學急診醫學碩士點，2005年參與創建安徽醫科大學內科學博士點，2012年參與創建并獲得衛生部臨床醫學重點專科。培養博士和碩士研究生50余名，已經畢業35名，其中6人擔任科主任。榮獲安徽醫科大學優秀研究生導師。

急性呼吸窘迫綜合征；肺活檢；診斷標準

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由多種病因引起的臨床危重癥，以急性、進行性呼吸困難，頑固性低氧血癥及胸部X線顯示雙肺彌漫性浸潤為特征的一種病變[1-3]。病理基礎為彌漫性肺泡損傷 (diffuse alveolar damage, DAD)，以肺泡上皮細胞損傷和肺微血管通透性增高為特征，出現肺泡滲出液中富含蛋白質的肺水腫、透明膜形成及炎癥細胞浸潤。

由于引起ARDS的原發病多達100余種，曾出現30多個ARDS的同義詞如休克肺、濕肺、肺透明膜病、出血性肺不張、毛細血管滲漏綜合征等[4]。Ashbaugh等[5]于1967首次提出ARDS的概念，當時為了與新生兒呼吸窘迫綜合征區別，取名為成人呼吸窘迫綜合征。由于兒童也可出現類似病例，使用“成人”一詞欠妥當，1994年美國胸科學會和歐洲重癥學會組織的美-歐共識會議(American-European Gonsensus Gonference, AECC)重新修訂了ARDS診斷標準[2]，采用急性呼吸窘迫綜合征取代成人呼吸窘迫綜合征。提出4條診斷標準：①急性起病；②急性肺損傷(acute lung injury, ALI)時PaO2/FiO2≤300 mmHg，ARDS時PaO2/FiO2≤200 mmHg；③胸部X線檢查示雙肺浸潤陰影；④肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)≤18 mmHg或臨床除外心源性肺水腫。

AEEC的診斷標準因簡便易行而獲得國際上的廣泛認可，但臨床應用過程中仍存在一些問題，如4項標準本身均不具有特異性；①急性起病，究竟是幾小時還是數天；②部分危重病患者易合并院內肺炎，嚴重肺炎本身亦可致ARDS，故有時難鑒別；③當存在ARDS危險因素時，肺浸潤影究竟是原發病合并肺炎抑或由于肺炎并發ARDS所致。我們通過尸檢發現[7]，有部分死亡患者生前雖符合ARDS的診斷標準，但其肺臟病理卻表現為雙側肺炎伴多發膿腫、雙肺灶性出血等，缺乏ARDS的典型病理特征[7]。由此發現，符合上述診斷標準者未必一定是具有典型DAD的ARDS。此外，部分ARDS患者可伴有心功能異常改變，若以肺毛細血管楔壓>18 mmHg排除ARDS診斷，可能會出現假陰性。

因此，需要重新審視ARDS的定義，2012年ARDS的柏林標準應運而生[8]，其診斷依據為：①具有高危因素在1周以內起病、或新發、或惡化的呼吸癥狀；②雙肺模糊影不能完全由積液、肺葉塌陷或結節解釋；③關于肺水腫的起源，不能完全由心力衰竭或容量負荷過重解釋的呼吸衰竭；④氧合指數：輕度為PaO2/FiO2=201～300 mmHg，且PEEP或CPAP≤5 cmH2O，中度為PaO2/FiO2=101～200 mmHg，且呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure, PEEP)≥5 cmH2O，重度為PaO2/FiO2≤100 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O。由此看出柏林標準并未否定AEEC標準，而是對其作了進一步的修訂。不同于過去的專家共識，此次修改的依據是基于全球多個中心4 000多例ARDS患者臨床數據的統計分析，如ARDS的嚴重程度分級就與機械通氣時間和病死率有較好的相關性。

柏林標準出臺后，陸續出現相關研究報道，有針對該標準制定過程中統計學方法問題、ARDS相關數據采集的時間點問題、接受機械通氣治療的參數設置不統一等問題，其中最引人注目的是針對ARDS患者的系列肺活檢及尸檢的病理報告研究。Thille等[9]利用近20年356例符合柏林定義的ARDS患者尸檢資料，對診斷標準的靈敏度和特異度進行驗證，結果發現僅45%的患者有DAD，DAD與ARDS的嚴重程度呈明顯相關，輕度ARDS為12%，中度ARDS為40%，重度ARDS為58%。值得注意的是無DAD的197例患者卻符合ARDS柏林診斷標準，有27例(14%)肺臟無任何病變，單純胸片表現的所謂“浸潤陰影”可能為肺不張或被誤判。該研究以DAD作為參考標準，ARDS柏林診斷標準的靈敏度和特異度分別為89%和63%。然而實際上，DAD僅僅是ARDS的病理特征，并非其所特有。DAD還見于其他疾病如急性間質性肺炎，結蹄組織病也可以引起DAD。綜合已發表的ARDS患者肺活檢資料，其病理改變除了DAD外，尚表現為肺炎、肺出血、嗜酸粒細胞性肺炎、肺膿腫、癌浸潤、肺栓塞、隱源性機化性肺炎、藥物反應等。不難看出ARDS的診斷依據仍然缺乏特異性。

盡管DAD并非ARDS所特有，但是通過肺活檢發現，有DAD的ARDS患者的病死率(71.9%)顯著高于無DAD的患者(41.5%)[10]。近期報道，對于未控制(nonresolving) 的83例ARDS患者進行肺活檢，有58%的患者存在DAD，ARDS表現輕度、中度和重度分別為36%、59%和69%，統計學顯示三組間無顯著差異[11]。這提示未控制的ARDS患者的DAD發生率較高，也解釋了為何糖皮質激素治療ARDS無效。

ARDS屬于急性呼吸衰竭，對于該類危重癥患者開展肺活檢是否會增加患者病死率，Libhy等[12]為此專門進行了Meta分析。在1 205例ARDS患者中，通過肺活檢使得84%的患者獲得了明確診斷，使73%的患者治療方案被更改，住院病死率為43%。肺活檢的并發癥為22%，因并發癥而導致患者死亡者較罕見。由于缺乏前瞻性隨機對照研究，目前尚不能證實肺活檢可以提高ARDS患者的生存率。

ARDS不是一種具體的疾病，嚴重感染、創傷等不同病因均可以誘發，其具有的異質性不言而喻，但過去注重強調ARDS是一種具有相似發病機制、病理變化、病理生理及臨床表現的綜合征。在開展ARDS的診斷與治療的研究過程中，習慣將ARDS作為一個整體來看待，而不是針對不同的表型開展相關研究，這也許可以解釋近50年來的大量研究一直未能發現診斷ARDS的特異性生物標記物和有效治療藥物的原因。而開胸肺活檢給我們的最大提示是ARDS可能存在不同的表型，以DAD為主要表現的ARDS和以肺炎為主要病理表現的ARDS,二者的發病機制和病理生理改變可能存在差異。基于上述思路，Calfee等[13]將ARDS患者分為直接損傷組(肺炎、誤吸)和間接損傷組(肺外膿毒癥)，結果發現前組的血漿表面活性物質D(反映上皮細胞損傷的生物標記物)顯著高于后者；而 促血管生成素-2(反映內皮細胞損傷的生物標記物)顯著低于后者。作者認為，相對于間接損傷者，直接損傷所致ARDS患者的分子表型應當以更嚴重的肺泡上皮細胞損傷和較輕的內皮細胞損傷為特征。而針對不同表型開展相應的診斷及藥物靶向治療可能是今后ARDS的研究方向之一。

1馬李杰, 李王平, 金發光. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發病機制的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2013， 6(1)： 65-68.

2施卉, 任成山. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征基礎及臨床研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2013， 6(4)： 350-355.

3宋旸, 蔣昊翔, 張永紅, 等. 急性呼吸窘迫綜合征藥物研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 769-772.

4毛寶齡. 急性呼吸窘迫綜合征[M]//毛寶齡, 錢桂生. 呼吸衰竭, 第1版. 上海：上海科學技術出版社, 2005： 194-219.

5Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al. Acute respiratory distress in adults[J]. Lancet, 1967, 2(7511): 319-323.

6Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 149(3 Pt1): 818-824.

7孫耕耘, 錢桂生, 趙志強, 等. 急性呼吸窘迫綜合征兩種診斷標準的比較研究[J].中國實用內科雜志, 1997, 10：587-588.

8ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[J]. JAMA, 2012, 307: 2526-2533.

9Thille AW, Esteban A, Fernández-Segoviano P, et al. Comparison of the Berlin definition for the acute respiratory distress syndrome with autopsy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(7): 761-767.

10Kao KC, Hu HC, Chang CH, et al. Diffuse alveolar damage associated mortality in selected acute respiratory distress syndrome patients with open lung biopsy[J]. Crit Care, 2015, 19: 228.

11Guerin C, Bayle F, Leray V, et al. Open lung biopsy in nonresolving ARDS frequently identifies diffuse alveolar damage regardless of these verity stage and may have implications for patient management[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(2): 222-230.

12Libby LJ, Gelbman BD, Altork NK, et al. Surgical sung biopsy in adult respiratory distress syndrome: a meta-analysis[J]. Ann Thorac Surg, 2014, 98(4): 1254-1260.

13Calfee CS, Janz DR, Bernard GR, et al. Distinct molecular phenotypes of direct vs indirect ARDS in single-center and multicenter studies[J]. Chest, 2015, 147(6): 1539-1548.

(本文編輯：張大春)

孫耕耘. 急性呼吸窘迫綜合征柏林診斷標準：來自開胸肺活檢的啟示[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 117-119.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.001

國家自然科學基金資助項目(81370170)

230022 合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸內科

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2016-02-23)