低鈉血癥對小細胞肺癌預后及治療效果的影響

趙　亮，單錦露，馮　燕，戴　楠，王　東

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

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低鈉血癥對小細胞肺癌預后及治療效果的影響

趙亮，單錦露，馮燕，戴楠，王東△

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

目的探討不同類型低鈉血癥與小細胞肺癌(SCLC)患者的預后及EP方案治療效果。方法回顧性收集51例伴有低鈉血癥的SCLC病例，分析血鈉、血滲透壓及尿鈉和尿滲透壓與生存時間的關系，并比較不同低鈉血癥患者的生存率及對足葉乙苷加順鉑治療的反應。結果生存時間與血鈉和血漿滲透壓的Pearson系數分別為0.48和0.61，呈正相關；與尿鈉和尿滲透壓的Pearson系數分別為-0.6和-0.31，呈負相關。EP方案對于正常容量低鈉血癥患者的有效率較高(29.17%、66.7%，P<0.05)。治療后的生存率正常容量低鈉血癥患者低于低容量性低鈉血癥患者(33.3%、92.6%，P<0.05)。結論小細胞肺癌合并等容量性低鈉血癥的預后及EP方案化療效果較差。

低鈉血癥；順鉑；癌，小細胞；足葉乙苷

肺癌，在我國和整個世界均是發病率與病死率最高的腫瘤疾病[1-2]。其中，15%～20%為小細胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)[3]。足葉乙苷(VP-16)加順鉑(PDD)的化療方案(EP方案)是現有治療SCLC的常見治療方案，廣泛應用于SCLC的治療。但順鉑常引起患者低鈉血癥的發生[4]。有研究顯示，SCLC患者中低鈉血癥的發生率比非SCLC高5倍(14.2%和2.7%)[5]。低鈉血癥被認為是SCLC患者預后不良的標志之一：多項研究將低鈉血癥作為預后不良的獨立危險因素[6]。SCLC導致的低鈉血癥中低容量性低鈉血癥和等容量性低鈉血癥多見，前者與患者的劇烈嘔吐及出汗有關，后者多見于副腫瘤綜合征，如抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic-hormone secretion,SIADH)等。而不同類型低鈉血癥與患者生存率是否相關，目前尚不清楚。此外，尚少見研究報道EP方案對SCLC患者伴發不同類型的低鈉血癥的治療效果的比較。因此，本文回顧性研究不同類型低鈉血癥與SCLC患者的預后及EP方案治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料本研究回顧性收集本院2010～2014年的伴有低鈉血癥的SCLC患者51例，所有入組病例均接受VP-16加PDD的化療方案(EP方案：第1天，PDD 20 mg/m2；第1～3天，VP-16 60 mg/m2)。(1)納入標準為：①年齡40～65歲，男女不限；②以細胞學診斷明確為SCLC，分期不限；③入院時血鈉小于135 mmol/L，血漿滲透壓濃度小于280 mmol/L，尿滲透壓濃度大于100 mmol/L。(2)排除標準為：①入院前已進行了化療及放療；②病情嚴重，入院時已危及生命；③患者伴有其他腫瘤、高血壓、明確的心臟疾病、腎功能不全；④患者已服用影響水鈉代謝的藥物，如利尿劑、抗高血壓藥物、抗心衰藥物、地美環素及皮質醇類激素等；⑤出現顱內轉移及腎上腺轉移的病例；⑥伴有腎上腺皮質功能不全或甲狀腺功能不全的病例。在入組病例中，存在細胞外液容量降低，尿鈉小于20 mmol/L為低容量性低鈉血癥組(簡稱低容量組)，共計27例；細胞外液容量正常，尿鈉大于20 mmol/L為正常容量低鈉血癥組(簡稱正常容量組)，共計24 例。

1.2療效評價指標以完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)為標準評價藥物的治療效果。其標準分別為，CR：病灶消失，并維持4周以上；PR：病灶顯著縮小，并維持4周以上；SD：病灶縮小；PD：病灶未改善或出現了新的病灶。藥物有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。

2　結　果

2.1兩組間一般情況比較按試驗設計的入組及排除標準，入組患者共計51例，其中，低容量組占52.94%，正常容量組占47.06%。兩組患者的年齡，性別比及腫瘤分期見表1，各項指標間均差異無統計學意義。

表1　兩組間一般情況比較±s)

2.2血鈉及血漿滲透壓與生存時間的關系小細胞肺癌患者的血鈉與生存時間呈正相關，Pearson相關系數為0.48(圖1A)；血漿滲透壓與生存時間呈負相關，Pearson相關系數為0.61(圖1B)。

圖1　血鈉(A)及血漿滲透壓(B)與生存時間的相關性

2.3尿鈉及滲透壓與生存時間的關系小細胞肺癌患者的尿鈉與生存時間呈負相關，Pearson相關系數為-0.6(圖2A)；尿滲透壓與生存時間也呈負相關，Pearson相關系數為-0.31(圖2B)。

圖2　尿鈉(A)及尿滲透壓(B)與生存時間的相關性

2.4不同類型低鈉血癥患者治療效果的比較如表2所示，低容量組的CR例數顯著的高于正常容量組，而正常容量組的PD例數較之前者增多；EP方案對于低容量組的有效率較高(P<0.05)。低容量組的中位生存時間為18(15～22)個月，1年生存率為92.6%(25/27)；正常容量組的中位生存時間為8.5(6.25～16.25)個月，1年生存率為33.3%(8/24)，二者差異有統計學意義(P<0.05)，見圖3。

表2　EP方案對兩組治療效果的比較[n(%)]

aP<0.05，與低容量組比較。

圖3　不同類型低鈉血癥病例的生存率比較

3　討　論

低鈉血癥是SCLC常見的伴發癥狀和并發癥。在一項包含350例SCLC患者的研究中，血鈉低于130 mmol/L的患者達到11%，這一發生率遠高于非小細胞肺癌[7]。同時，多項研究表明，低鈉血癥的發生與患者的預后明確相關，存在低鈉血癥的SCLC患者其生存期會更短[8]。而血鈉水平的高低與患者的病死率具有直接關系：在血鈉水平小于135 mmol/L的腫瘤人群中，血鈉對于反映病死率關聯強度的比值比2.05[95%CI:(1.67～2.53)]；而在血鈉水平小于120 mmol/L的腫瘤人群中，其比值比上升4.8[95%CI:(1.3～18.2)][6]。在本研究中，同樣也發現血鈉水平與生存時間存在正相關，表明血鈉水平較低的患者，其生存時間可能也較短。有研究認為，即便是輕度的低鈉血癥(130～135 mmol/L)亦可能顯著增加患者的死亡風險[9]。

SCLC伴發低鈉血癥可見于多種情況，其根本原因在于各種病因形成的水潴留或(和)鈉過量丟失。尿鈉及尿滲透壓是反映水鈉代謝的關鍵指標之一，同時也是診斷SCLC伴發低鈉血癥類型的重要指標之一。有研究在確定細胞外液容量變化的基礎上，根據尿鈉水平是否低于20 mmol/L而將低鈉血癥區分為低容量性低鈉血癥組及正常容量低鈉血癥組[10]。結果發現尿鈉及尿滲透壓與SCLC患者的生存率呈負相關，本研究提示尿鈉及尿滲透壓水平可能是SCLC患者預后的另一項指標。

進一步就VP-16加PDD治療方案對于不同類型的低鈉血癥SCLC患者的效果進行分析。結果發現，EP方案對低容量組患者的治療效果顯著好于正常容量組。低容量組中位生存時間為18個月，顯著高于正常容量組患者的8.5個月，其生存率存在顯著差異。SCLC伴發不同類型的低鈉血癥源于不同的病因，也反映了患者的不同狀態。低容量性低鈉血癥的發生多見于劇烈嘔吐、大量出汗等臨床狀況；而腫瘤伴發的等容量性低鈉血癥常見于SIADH[5]。不同的報道指出，7%～16%的SCLC可能發生SIADH，而70%的SIADH發生與SCLC有關[11]。SCLC的發生導致抗利尿激素、精氨酸加壓素及心房利鈉肽等激素的釋放改變，導致了水鈉代謝的異常[12]。對于SCLC的患者伴發等容量性低鈉血癥需考慮SIADH的發生，并盡快糾正低血鈉。有研究顯示，及時糾正低鈉血癥的發生可顯著的降低SCLC的病死率[13]。而PDD作為一類鉑的金屬絡合物，具有在腎臟聚集的特性，影響腎小管對鈉離子的重吸收功能，并產生氧自由基影響Na+-K+-ATP的功能，這是造成低鈉血癥的主要機制[14-15]。在發生SIADH的SCLC患者使用PDD可能加重其不良反應，這需要引起臨床醫生的關注[16]。

綜上所述，SCLC患者的血鈉及血漿滲透壓與生存時間呈正相關，而尿鈉及尿滲透壓水平與生存時間呈負相關；EP方案對于低容量組的治療效果顯著好于正常容量組，發生等容量性低鈉血癥的SCLC患者可能具有更高的病死率。本研究結果可能為SCLC患者的預后和治療提出新的理論依據。

[1]Chen W,Zheng R,Zeng H,et al.Annual report on status of cancer in China,2011[J].Chinese J Cancer Res,2015,27(1):2-12.

[2]Torre LA,Bray F,Siegel R L,et al.Global cancer statistics in the year 2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[3]Pallis AG,Shepherd FA,Lacombe D,et al.Treatment of small-cell lung cancer in elderly patients[J].Cancer,2010,116(5):1192-1200.

[4]William WN,Uyeki J,Johnson FM,et al.Weekly alternating therapy with irinotecan plus cisplatin and etoposide plus cisplatin in the treatment of patients with extensive small cell lung carcinoma[J].Cancer,2010,116(10):2409-2415.

[5]Grohé C,Berardi R,Burst V.Hyponatraemia--SIADH in lung cancer diagnostic and treatment algorithms[J].Crit Rev Oncol Hematol,2015,96(1):1-8.

[6] Castillo JJ,Vincent M,Justice E.Diagnosis and management of hyponatremia in cancer patients[J].Oncologist,2012,17(6):756-765.

[7]List AF,Hainsworth JD,Davis BW,et al.The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH)in small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,1986,4(8):1191-1198.

[8]Hansen O,S?rensen P,Hansen KH.The occurrence of hyponatremia in SCLC and the influence on prognosis:a retrospective study of 453 patients treated in a single institution in a 10-year period[J].Lung Cancer,2010,68(1):111-114.

[9]Waikar SS,Mount DB,Curhan GC.Mortality after hospitalization with mild,moderate,and severe hyponatremia[J].Am J Med,2009,122(9):857-865.

[10]傳豐寧，周波．腫瘤相關性低鈉血癥分型及診斷流程[J]．中國實用內科雜志，2015，35(1)：66-68,73．

[11]Kanaji N,Watanabe N,Kita N,et al.Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer[J].World J Clin Oncol,2014,5(3):197-223.

[12]Chute JP,Taylor E,Williams J,et al.A metabolic study of patients with lung cancer and hyponatremia of malignancy[J].Clin Cancer Res,2006,12(3 Pt 1):888-896.

[13]Hoorn EJ,Tuut MK,Hoorntje SJ,et al.Dutch guideline for the management of electrolyte disorders--2012 revision[J].Neth J Med,2013,71(3):153-165.

[14]Iyer AV,Krasnow SH,Dufour DR,et al.Sodium-wasting nephropathy caused by cisplatin in a patient with small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2003,5(3):187-189.

[15]Ueda M,Endo Y,Kaku Y et al.The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) associated with metastatic malignant melanoma [J].Eur J Dermatol,2012,22(3):411-412.

[16]Petereit C,Zaba O,Teber I,et al.A rapid and efficient way to manage hyponatremia in patients with SIADH andsmall cell lung cancer:treatment with tolvaptan[J].BMC Pulm Med,2013,13:55.

The comparative analysis of survival rate and etoposide plus cisplatin treatment outcome in small-cell lung cancer patients with different hyponatremia

Zhao Liang,Shan Jinglu,Feng Yan,Dai Nan,Wang Dong△

(CancerCenter,InstituteofSurgicalResearchofDapingHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objectiveto investigate the outcome and EP treatment outcome of small-cell lung cancer (SCLC) patients with different hyponatraemia.MethodsThis retrospective study analyzed the relationship between the serum sodium,serum osmolality,urine sodium,urine osmolality and survival time of 51 patients.Moreover,we analyzed the survival time and chemotherapy outcome of SCLC patients in hypovolaemic and euvolaemic hyponatraemia.ResultsThe data indicated that the serum sodium and osmolality correlated with the survival time positively,and the pearson correlation coefficient are 0.48 [95%CI:(0.23 to 0.67)]and 0.61 [95%CI:(0.40 to 0.76)],respectively.urine sodium and osmolality correlated with survival time negatively,and the pearson correlation coefficient are -0.6 [95%CI:(-0.75 to -0.38)] and -0.31 [95%CI:(-0.54 to -0.04)],respectively.Etoposide plus cisplatin treatment showed less effectiveness to the SCLC patients in euvolaemic hyponatraemia (29.17% VS.66.7%,P<0.05),and the survival time of SCLC patients in euvolaemic hyponatraemia is shorter (33.3% VS.92.6%,P<0.05).ConclusionEuvolaemic hyponatraemia could be a risk factor for poor outcome in SCLC.

hyponatremia;cisplatin;carcinoma，small cell;etoposide

趙亮(1984-)，住院醫師，碩士，主要從事肺癌發生的機制及治療的研究。△

，E-mail：dongwang64@hotmail.com。

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.27.023

R730.6

A

1671-8348(2016)27-3814-03

2016-02-21

2016-04-26)