丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及影響因素分析*

劉　沙，金　梅△，傅　川，劉大瑜

(1.重慶醫科大學附屬永川醫院藥劑科　402160；2.重慶市中山醫院藥劑科　400013)

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論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.27.020

丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及影響因素分析*

劉沙1，金梅1△，傅川1，劉大瑜2

(1.重慶醫科大學附屬永川醫院藥劑科402160；2.重慶市中山醫院藥劑科400013)

目的研究丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及影響因素的關系，為臨床個體化用藥指導提供依據。方法對重慶醫科大學附屬永川醫院133例服用丙戊酸鈉的患者進行血藥濃度測定，對血藥濃度監測結果進行統計分析，并對133例患者抗癲癇療效進行觀察及分析。結果80例患者癲癇得到了控制，占60.15%，有效血藥濃度(50～100 mg/L)范圍內有51例患者癲癇得到控制，占38.35%。血藥濃度小于50 mg/L的44例患者中，26例未得到控制；男性與女性的血藥濃度分布相似；丙戊酸鈉血藥濃度在各年齡組之間存在差異，成年組有52.87%患者血藥濃度低于或高于治療范圍，未成年組則有39.13%；隨著血藥濃度增加，不良反應增加。結論丙戊酸鈉的血藥濃度與患者抗癲癇療效之間存在個體差異，臨床應用時，應根據患者的丙戊酸鈉血藥濃度、癲癇控制情況及年齡進行合理的個體化給藥。

血藥濃度；癲癇；治療結果；丙戊酸鈉；影響因素；個體化給藥

丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥物，對多種癲癇發作類型有較好的臨床療效[1-4]。但其在臨床上的治療指數低，安全有效血藥濃度范圍較窄，而且服藥周期長，容易發生不良反應[5]。丙戊酸鈉血藥濃度與藥效的相關度明顯大于劑量與藥效的相關度，體內藥動學存在明顯的個體差異，血藥濃度波動較大劑量難以掌握。為控制癲癇發作，提高患者用藥療效及用藥安全性，減少不良反應發生，監測其血藥濃度是進行抗癲癇個體化治療的必要手段，也是臨床藥學服務的一項重要內容。本研究對2013～2014年重慶醫科大學附屬永川醫院使用丙戊酸鈉治療的133例癲癇患者的血藥濃度測定結果進行了回顧性分析，探討丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及影響因素關系，旨在為臨床合理的個體化給藥提供參考依據，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料重慶醫科大學附屬永川醫院2013～2014年進行丙戊酸鈉血藥濃度監測的患者133例，病例主要來源于門診癲癇患者等。年齡3～81歲，其中成人(>18歲)87例，兒童(0～18歲)46例，男94例，女39例。納入標準：所有病例均經檢查，癲癇診斷明確；排除妊娠、垂體病、急慢性感染、腫瘤等并存的疾病；患者規律服用丙戊酸鈉片；患者服用丙戊酸鈉片期間，未服用其他抗癲藥物。

1.2儀器與試劑測定血藥濃度儀器為AXSYM全自動分析儀(美國雅培公司)，丙戊酸試劑盒(美國Abbott公司，均在有效期內)。

1.3樣本收集時間與測定方法患者口服丙戊酸鈉片1周以上，當已達穩態濃度時，測定血清中藥物濃度，早上服藥前空腹采血，肝素抗凝管采集，采血量2～3 mL。樣品預處理：將樣品放入離心機，3 000 r/min離心5 min，取出血清，采用熒光偏振免疫法測定患者血清中丙戊酸鈉血藥濃度，吸取上層血清100 μL加入樣品孔中，鎖緊轉盤，放入儀器中，將丙戊酸鈉試劑盒按順序放入對應的蓋槽內，關緊機門，按開始鍵進行自動檢測。用TDX丙戊酸標準曲線試劑盒建立標準曲線，檢測范圍：0.70～150.00 mg/L，靈敏度0.70 mg/L。

1.4臨床療效評價顯效為發作完全控制或減少75%以上，有效為發作減少>50%～75%，療效不足或療效差為發作減少25%～50%，無效為臨床發作頻率減少小于25%或比服藥前增加。顯效和有效歸類為控制，療效不足或療效差及無效為未控制。丙戊酸鈉有效濃度范圍50～100 mg/L，<50 mg/L為低于有效濃度，>100 mg/L為中毒濃度。

1.5監測結果分析方法監測結果按性別、年齡、療效、不良反應等進行統計分析。

2　結　果

2.1丙戊酸鈉血藥濃度與療效關系80例(60.15%)患者癲癇得到了控制，有效血藥濃度(50～100 mg/L)范圍內有51例(38.35%)患者癲癇得到了控制。見表1。

表1　丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效[n(%)]

2.2不同性別監測結果的比較133例患者平均穩態血藥濃度為(65.03±36.05)mg/L，其中69例患者血藥濃度在正常血藥濃度范圍內，占總數51.88%，2013～2014年不同性別血藥濃度統計情況見表2。男性的平均穩態血藥濃度為(65.20±35.32)mg/L，女性平均穩態血藥濃度為(64.61±37.76)mg/L，兩者比較差異無統計學意義(t=0.086，P=0.932)。

表2　不同性別組丙戊酸鈉血藥濃度監測結果

2.3不同性別監測結果的比較不同年齡組的血藥濃度測定結果差異較大，成年組有52.87%患者血藥濃度低于或高于治療范圍，未成年組則有39.13%，兩者比較差異有統計學意義(t=2.791，P=0.006)。不同年齡組血藥濃度監測結果見表3、4。

2.4主要不良反應在血藥濃度大于100 mg/L的20例患者中有10例出現不良反應。在血藥濃度50～100 mg/L范圍內4例出現不良反應，見表5。

表3　成年組與未成年組丙戊酸鈉血藥濃度測定結果

表4　各年齡組丙戊酸鈉血藥濃度測定結果

表5　不同血藥濃度范圍丙戊酸鈉不良反應發生例數(n)

3　討　論

3.1血藥濃度監測與臨床療效從表1 可以看出，133例患者中80例患者癲癇得到了控制，占60.15%，其中56例顯效，24例有效。有效血藥濃度(50～100 mg/L)范圍內的69例患者中，51例患者癲癇得到控制，占38.35%。血藥濃度小于50 mg/L的44例患者中，26例未得到控制，但仍有18例患者癲癇得到了控制，26例未控制患者的依從性較好，說明患者丙戊酸鈉血藥濃度與癲癇控制療效之間存在個體差異。血藥濃度大于100 mg/L的20例患者中，11例患者癲癇得到了控制，但不良反應增加，說明丙戊酸鈉治療癲癇的療效不能通過盲目提高劑量增加患者血藥濃度提高療效，從而增加患者服用丙戊酸鈉所產生的不良反應。

3.2性別對血藥濃度的影響本研究結果顯示，男性患者丙戊酸鈉血藥濃度與女性患者之間差異無統計學意義。同時也有文獻報道癲癇患者性別與丙戊酸鈉血藥濃度無明顯相關性[6]。因此，臨床上在進行丙戊酸鈉治療癲癇的個體化方案調整時可能無需考慮性別對丙戊酸鈉血藥濃度的影響，但性別因素有待進一步證實。

3.3年齡對血藥濃度的影響本研究結果顯示丙戊酸鈉血藥濃度在各年齡組之間存在差異，由表3可知未成年組平均血藥濃度高于成年組平均血藥濃度，由表4可知隨著年齡增加丙戊酸鈉血藥濃度呈下降趨勢，但本研究的樣本量較少，有待進一步研究。未成年人身體各項機能發育不完全，處于生長發育階段，藥物代謝隨兒童發育的成熟程度而變化，到成年之前，各個階段代謝能力也存在差異，新生兒藥物的清除率最低，幼兒清除率最高，到青春期其清除率接近成年人值[7]。故如表4所示，10歲以下患兒丙戊酸鈉血藥濃度高于10～17歲丙戊酸鈉血藥濃度。未成年人生長代謝、體質量變化較快，因此未成年人進行血藥濃度監測十分必要，根據血藥濃度調整給藥方案，減少由于個體因素造成的血藥濃度差異。

成年組丙戊酸鈉血藥濃度相對未成年組偏低，特別是老年人。本研究結果顯示50～81歲組的血藥濃度低于18～<50歲組，可能與老年人疾病較多，同時會聯合使用多種藥物，藥物相互作用可能會影響丙戊酸鈉在體內的代謝，使其血藥濃度下降，如苯巴比妥、卡馬西平、美羅培南等。丙戊酸鈉在體內主要與血漿蛋白結合，在肝臟細胞色素P450 酶系進行代謝，蛋白結合率高的藥物、肝藥酶誘導劑及抑制劑會影響其血藥濃度，故合并其他疾病時，應注意其他藥物對丙戊酸鈉血藥濃度的影響[8]。對于癲癇的治療，多支持單藥治療，故制訂給藥方案時，應注意藥物之間的相互作用，盡量單一使用抗癲癇藥物治療，但治療效果不佳時，選擇聯合用藥，且應選擇相互作用小的藥物進行聯用。

3.4血藥濃度與不良反應與丙戊酸鈉使用相關的不良反應包括血液系統、消化系統、神經系統、皮膚系統及肝腎功能的不良反應[9-10]。本研究結果顯示，丙戊酸鈉血藥濃度小于50 mg/L的患者未出現明顯不良反應，69例血藥濃度在50～100 mg/L范圍的患者有4例出現不良反應，主要包括腹瀉、嘔吐、嗜睡；20例血藥濃度大于100 mg/L范圍的患者，有10例出現不良反應，表明丙戊酸鈉不良反應隨著血藥濃度升高，其發生率有逐漸增加趨勢，與班立麗[11]調查研究類似。文獻報道，丙戊酸鈉發生不良反應主要以神經系統多見，這可能與丙戊酸類藥物的作用機制有關[12]。但本次調查未發現神經系統不良反應例數有顯著增加，可能由于本次調查數據較少，有待繼續研究。但隨著血藥濃度的增加，不良反應的發生率有增多的趨勢，故對于服用丙戊酸鈉患者應注意監測血藥濃度，醫師與臨床藥師應多詢問患者的不良反應，除監測血藥濃度，還應定期復查患者血常規，肝、腎功，激素水平等，并對治療方案進行相應的調整。

丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效之間存在個體差異，且丙戊酸鈉不良反應隨著血藥濃度增加而增加，醫師為癲癇患者制訂用藥方案時應充分考慮到患者的年齡等生理特點，根據患者丙戊酸鈉血藥濃度、癲癇控制情況及年齡調整丙戊酸鈉用量，做到合理的個體化給藥。作為臨床藥師，在臨床上應監測患者使用丙戊酸鈉的不良反應，監測血藥濃度，及時協助醫師調整用藥方案，讓患者合理、安全、有效的用藥。

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Association of blood concentration of sodium valproate and anti-epileptic effect and influencing factors*

Liu Sha1,Jin Mei1△,Fu Chuan1,Liu Dayu2

(1.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China;2.DepartmentofPharmacy,ChongqingZhongshanHospital,Chongqing400013,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between blood concentration of sodium valproate and the anti-epileptic effect and the influencing factors of blood concentration of sodium valproate,and to provide evidence for clinical individual administration.MethodsThe blood concentrations of 133 cases of patients treated with sodium valproate were determined in the affiliated Yongchuan hospital of Chongqing medical university,the monitoring results of blood concentration were statistically analyzed,and the anti-epileptic effect of 133 cases of patients were observed and analyzed.ResultsThe epilepsy of 80 cases of patients were controlled,accounted for 60.15% of the total number;in the 69 cases of patients within the effective blood drug concentration (50-100 mg/L),the epilepsy of 51 cases of patients were controlled,accounting for 38.35%.In the 44 cases of patients whose blood drug concentration were less than 50mg/L,the epilepsy of 26 cases of patients were not controlled.The distribution of blood concentration between men and women were similar.The blood concentrations among each age group were different,the blood concentrations of 52.87% patients in the adult group were below or above therapeutic range that were 39.13% in the minor group.The adverse reactions were increase with the increase of blood concentration.ConclusionThere are differences between the blood concentrations of sodium valproate and clinical effect,the reasonable individual administration should be conducted according to the patient′s blood concentrations of sodium valproate,the epilepsy control situation of patients and the patients′ age.

plasma concentration;epilepsy;treatment outcome;sodium valproate;influencing factors;individual administration

重慶醫科大學附屬永川醫院資助項目(YJQN201327)。作者簡介：劉沙(1986-)，主管藥師，碩士，主要從事臨床藥學研究，藥物分析研究。△

，E-mail:jinmei1961@163.com。

R969.3

A

1671-8348(2016)27-3805-03

2016-01-10

2016-03-15)