藥物與強化生活方式治療糖尿病前期療效的Meta分析

李　瓊，李雨露，胡乾配，高夢涵，賈矞雯，謝　波，李一梅

(重慶醫科大學附屬永川醫院急診醫學科　402160)

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·循證醫學·

藥物與強化生活方式治療糖尿病前期療效的Meta分析

李瓊，李雨露，胡乾配，高夢涵，賈矞雯，謝波，李一梅△

(重慶醫科大學附屬永川醫院急診醫學科402160)

目的通過系統評價的方法，研究藥物對比強化生活方式治療糖尿病前期(PD)人群的療效。方法計算機檢索PubMed、Cochrane Library、OVID、Elsevier、CBM、知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方等數據庫，檢索時間均從建庫至2015年5月；進一步探究納入文獻的參考文獻和相關綜述。運用Cochrane提供的系統評價方法，篩選出有關藥物(試驗組)和強化生活方式(對照組)治療PD人群的中英文隨機對照試驗(RCT)，提取相關文獻的研究結果，并對其進行質量評價。運用RevMan5.3軟件對所提取的研究結果進行Meta分析。對比兩組中糖尿病(DM)發生率、PD轉正率、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、血脂[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)]、血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)] 和體質量指數(BMI)等指標的變化。結果共納入16篇文獻。本研究中Meta分析結果顯示，與對照組相比，試驗組DM發生率更低(RR=0.59,95%CI:0.36～0.99,P=0.05)，且PD轉正率更高(RR=2.25,95%CI:1.32～3.83,P<0.01)；且在降低FPG和2hPG、血脂(TG、TC)、血壓(SBP)和改善BMI方面，試驗組均優于對照組 (FPG:MD=0.50,95%CI:0.35～0.66,P<0.01；2hPG:MD=1.16,95%CI:0.94～1.38,P<0.01；TG:MD=0.32,95%CI:0.20～0.44,P<0.01；TC:MD=0.14,95%CI:0.06～0.21,P<0.01；SBP：MD=2.74,95%CI:0.87～4.61,P<0.01；BMI:MD=0.49,95%CI:0.21～0.77,P<0.01)；兩組DBP比較，差異無統計學意義(MD=-0.45,95%CI:-2.43～1.53,P>0.05)。結論對PD人群而言，早期使用藥物干預可有效控制其血糖及相關指標，更利于預防和延緩糖尿病的發生。

糖尿病前期；Meta分析；藥物干預；強化生活方式干預

糖尿病前期(pre-diabetes，PD)是介于正常血糖與糖尿病(DM)之間的一種糖代謝異常狀態[1]。目前研究結果表明，處于PD的人群發生2型糖尿病(T2DM)的風險正逐年增加，故早期對PD人群進行干預可有效控制T2DM的發生率[2]。對于PD人群的干預，國內外糖尿病指南及臨床實踐中多以強化生活方式干預或(和)小劑量藥物治療為主[3]。有研究證明，強化生活方式聯合藥物干預與二者單獨干預相比，并不能獲得更多的利益[4]。而單獨采用藥物或強化生活方式干預時，各研究間療效并不一致，結論尚無統一定論。因此，本文使用Meta分析方法來評價兩種不同干預方式對PD人群的治療效果，以期獲得一種預防或延緩T2DM的有效方式。

1　資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1文獻納入標準

1.1.1.1研究設計納入所有涉及藥物和強化生活方式治療PD人群的隨機對照試驗(RCT)，無論該文獻是否發表，有無分配隱藏及使用盲法。研究文獻為全文文獻，語種為中、英文，時間不限。

1.1.1.2研究對象PD人群包括：糖耐量減低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)和聯合糖耐量異常(CGI)。診斷符合世界衛生組織(WHO)或美國糖尿病學會(ADA)推薦的診斷標準[1,5]；其性別、年齡、民族和患病時間等方面不受限制。

1.1.1.3干預措施試驗組PD人群給予口服藥物干預(二甲雙胍、阿卡波糖、羅格列酮等所有降糖藥物)，在治療期間，根據患者的血糖來調整藥物劑量。對照組PD人群予以強化生活方式干預(包括飲食和運動的個體化生活方式干預，干預期間進行不定期的上門隨訪或/和電話咨詢的個體指導和督導)[5]；療程大于或等于3個月。

1.1.1.4結局指標主要結局指標：DM發生率、PD轉正率。次要結局指標：血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)]、血脂[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)]、血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)] 和體質量指數(BMI)。結局指標測量時間為治療結束時。

1.1.2文獻排除標準(1)動物實驗；(2)非RCT，即試驗為交叉對照或無對照的試驗等；(3)研究對象除PD外，還合并能夠影響結局指標的其他嚴重疾病；(4)未提供相關結局指標；(5)數據獲取不全；(6)存在其他無法比較的混雜因素。

1.2文獻檢索策略計算機檢索PubMed、Cochrane Library、OVID、Elsevier、CBM、知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方等數據庫，檢索年限從建庫起至2015年5月；進一步研究納入文獻的參考文獻和相關綜述。中文檢索詞包括：糖尿病前期、糖耐量異常、空腹血糖受損、藥物、降糖藥、二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮、阿卡波糖、卡博平、拜糖蘋、拜糖平、α糖苷酶抑制劑、強化生活方式、生活行為干預、飲食加運動、糖尿病飲食運動等；英文檢索詞包括：impaired fasting glucose,IFG,impaired glucose tolerance,IGT,pre-diabetes,acarbose,metformin,rosiglitazone,intensive lifestyle,diet and exercise intervention等。

1.3資料提取提取資料由2名研究人員獨立進行，若存在爭議，對爭議部分采用小組討論來解決。提取的資料內容有：納入研究的基本信息、研究方法及可能存在的偏倚、研究對象的特征、干預措施、結局指標、研究結果和其他需要收集的信息等。如資料不全則與原文作者聯系。如果一篇文獻中涉及多組RCT，則只提取與本次研究相關的數據。若一個研究中存在多個具有可比性的RCT，應分別提取相應數據。若結局指標的單位不同，則將其換算為相同單位，以便進行評價。

1.4偏倚風險評價偏倚風險評價亦由2名研究人員獨立進行，評估工具由Cochrane協作網提供[6]，評價標準如下：(1)隨機分配方法是否正確；(2)分配方案隱藏是否完善；(3)是否采用盲法；(4)結果數據是否完整；(5)有無選擇性報告；(6)有無其他來源的偏倚。每項評價標準均按“是”(低風險)、“否”(高風險)和“不清楚”(風險不確定)來劃分。

1.5統計學處理根據系統評價手冊，整理合并提取的數據，再使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。使用I2檢驗作為納入研究的異質性分析。P≥0.1，I2≤50%時，各研究間無異質性，此時運用固定效應模型進行分析。P<0.1，I2>50%時，各研究間有異質性，此時先分析異質性來源。若通過敏感性分析或亞組分析能消除異質性，則選用固定效應模型；若異質性仍存在，則選用隨機效應模型。用均數差(MD)來表示數值變量，用相對危險度(RR)來表示二分類變量，采用95%CI為可信區間,以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1文獻檢索共檢索出中文文獻467篇，英文文獻1 595篇。其中有779篇文獻重復，84篇文獻不符合納入標準，1篇文獻因數據不全而不予納入。經閱讀全文并復篩后最終納入16篇符合要求的文獻[7-22]，其中包含13篇中文和3篇英文。圖1所示為文獻的篩選流程，納入研究的基本信息見表1。

圖1　　文獻篩選流程圖

納入文獻病例數試驗組對照組隨訪時間(月)干預措施試驗組對照組結局指標Higgins等[6]1073107936二甲雙胍850mg,bid生活方式干預⑥⑦Page等[7]6146格列齊特40mg,bid生活方式干預①②⑤⑥⑦⑧⑨Ramachandran等[9]13313330二甲雙胍250～500mg,bid生活方式干預③楊文英等[10]886036阿卡波糖50mg,tid生活方式干預①②③④⑤⑥⑦⑧⑨楊文英等[10]886036二甲雙胍250mg,tid生活方式干預①②③④⑤⑥⑦⑧⑨方懿珊等[11]504060阿卡波糖25～50mg,tid生活方式干預①②③④⑤⑥⑦⑧⑨方懿珊等[11]484060二甲雙胍125～250mg,tid生活方式干預①②③④⑤⑥⑦⑧⑨柴杰等[12]20203二甲雙胍250mg,tid生活方式干預①②⑤⑥⑦徐小華等[13]30234羅格列酮4mg,qd生活方式干預①⑨楊娥等[15]282812二甲雙胍250mg,tid生活方式干預①②⑤

續表1　　納入研究的基本信息

①：FPG；②：2hPG；③：DM發生率；④：PD轉正率；⑤：BMI；⑥：SBP；⑦：DBP；⑧：TC；⑨：TG。

2.2納入文獻的偏倚風險評估所納入的文獻中，基線基本一致，結果報告完整，未發現選擇性報告偏倚。在隨機方法的使用方面，3篇文獻[11,17-18]描述了該研究的具體隨機方法(均使用隨機數字法)，2篇文獻[14,22]未提及是否采用隨機分配，1篇文獻[10]隨機方法有誤(按區域分配)。在分配隱藏方面，僅2篇文獻[8-9]提及。在盲法的使用方面，有3篇文獻[7,8,20]采用雙盲，1篇文獻采用三盲[11]。其余文獻對于具體隨機方法、分配隱藏方案及是否采用盲法均未提及，故以“不清楚”來劃分。因此，所有納入文獻的偏倚風險評定為：文獻[10]因隨機方法有誤而評定為C級，其余文獻為B級。

2.3Meta分析結果

2.3.1DM發生率及PD轉正率7篇文獻[8-11,17-18,22]共9個RCT報道了DM發生率，5篇文獻[9-11,17,22]包含7個RCT報道了PD轉正率。結果顯示，兩研究均存在異質性[DM發生率：P<0.01，I2=76%；PD轉正率：P=0.002，I2=72%]，而采用敏感性分析并不能消除統計學異質性，因此采用隨機效應模型來進行Meta分析。結果顯示，試驗組DM發生率低于對照組(RR=0.59,95%CI:0.36～0.99,P=0.05),見圖2；PD轉正率優于對照組(RR=2.25,95%CI:1.32～3.83,P=0.003)，見圖3。

2.3.2血糖的療效共有13篇文獻[7,10-21]包含17個RCT報道了藥物和強化生活方式兩種不同方式干預前后FPG的變化。研究間有異質性(P<0.01，I2=96%)，經敏感性處理，仍不能消除異質性，因此采用隨機效應模型來進行Meta分析。結果顯示，同對照組相比，試驗組在降低FPG水平方面更有優勢，差異有統計學意義(MD=0.50,95%CI:0.35～0.66,P<0.01)，見圖4。11篇文獻[10-12,14-21]共15個RCT報道了經藥物和強化生活方式兩種不同方式干預后2hPG水平的變化。研究間存在異質性 (P<0.01，I2=92%)，采用敏感性分析同樣不能消除異質性，因此使用隨機效應模型進行分析。結果顯示，在降低2hPG水平方面，試驗組較對照組更有優勢(MD=1.16,95%CI：0.94～1.38,P<0.01)，見圖5。

2.3.3BMI10篇文獻[7,10-12,14-15,17-20]共13個RCT報道了治療前后BMI的變化。研究間有異質性(P<0.01，I2=87%)，經敏感性處理后仍不能消除異質性，使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在改善PD人群BMI方面，試驗組較對照組有優勢(MD=0.49,95%CI:0.21～0.77,P<0.01)，見表2。

圖2　　藥物與強化生活方式干預PD人群DM發生率的森林圖

圖3　　藥物與強化生活方式干預PD人群PD轉正率的森林圖

圖4　　藥物與強化生活方式干預降低PD人群FPG的森林圖

指標納入文獻納入研究發生人數試驗組對照組模型分析結果MD(95%CI)PBMI1013595537隨機效應模型0.49(0.21～0.77)<0.01TG913637540固定效應模型0.32(0.20～0.44)<0.01TC913536463固定效應模型0.14(0.06～0.21)<0.01SBP81015441487隨機效應模型2.74(0.87～4.61)<0.01DBP7914971440固定效應模型-0.45(-2.43～1.53)>0.05

2.3.4血脂在調節PD人群的血脂方面，9篇文獻[10-11,13-14,16-18,20-21]共13個RCT報道了TG的變化，9篇文獻[7,10-11,14,16-18,20-21]共13個RCT報道了TC的變化。報道TC的研究間存在異質性(P<0.01，I2=68%)，但經敏感性分析處理排除2個RCT后，兩研究不存在異質性(TG:P=0.16，I2=28%;TC:P=0.07，I2=42%)，因此采用固定效應模型分別進行Meta分析。結果表明，在調節患者TG、TC方面，試驗組均優于對照組，差異有統計學意義(TG:MD=0.32,95%CI:0.20～0.44,P<0.01;TC:MD=0.14,95%CI:0.06～0.21,P<0.01)，見表2。

2.3.5血壓在控制血壓方面，8篇文獻[7-8,10-12,17-19]共10個RCT報道了藥物和強化生活方式干預前后SBP的變化，有7篇文獻[7-8,10-12,18-19]包含9個RCT報道了干預前后DBP的變化。兩研究均存在異質性(SBP:P<0.01，I2=96%;DBP:P<0.01，I2=99%)。分別使用敏感性分析，均不能使異質性消除，故使用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組在控制SBP方面更有優勢，差異有統計學意義(MD=2.74,95%CI:0.87～4.61,P=0.004)，見表2；而在降低DBP方面，差異無統計學意義(MD=-0.45,95%CI：-2.43～1.53,P=0.66)，見表2。

圖5　　藥物與強化生活方式干預降低PD人群2hPG的森林圖

3　討　　論

DM發病率、致殘率逐日上升，越來越為人們所關注，而PD人群是發展為DM的潛在高危人群。早期干預PD人群，控制并降低DM微血管和大血管并發癥，其意義重大[23-24]。多年來，國內外關于PD人群應該接受藥物治療還是強化生活方式干預的研究從未間斷，各研究間結論不一，尚無統一定論。

本研究主要從DM發生率、PD轉正率和血糖、血脂、血壓、BMI等影響DM發生、發展的高危因素的控制出發，來比較藥物與強化生活方式對PD人群的干預效果。結果顯示，藥物治療在降低DM發生率、血糖(FPG、2hPG)、血脂(TG、TC)、SBP、BMI和提高PD轉正率等方面均較強化生活方式干預有優勢。

本研究表明，早期藥物干預PD人群的療效較強化生活方式更佳。而在國外研究中，藥物和強化生活方式療效無明顯差異，藥物聯合強化生活方式治療與二者單獨干預相比，亦不能獲得更多預防T2DM的益處[3,9,25]。考慮服用藥物治療的PD人群受生活常識或外界宣傳等因素影響，可能合并有部分飲食或運動等生活方式的改變。且能早期發現的PD人群多是對健康狀況較為關注的人群，他們對該病的了解相對較多，故各研究中試驗組的干預措施不能得到絕對保證。且由于強化生活方式不易長期堅持，所以對于無特殊禁忌的PD患者，早期藥物干預可能是更合適的選擇。

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Efficacy of medication versus intensive lifestyle intervention in people with pre-diabetes:a Meta analysis

LiQiong,LiYulu,HuQianpei,GaoMenghan,JiaYuwen,XieBo,LiYimei△

(DepartmentofEmergency,YongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy of medication versus intensive lifestyle (ILS) interventions in treating pre-diabetes(PD).MethodsThe PubMed,Cochrane library,OVID,Elsevier,CBM,CNKI,VIP,and Wan-fang databases were searched up to May 2015 to collect the English and Chinese literature about randomized controlled trials (RCTs) of medication (experimental group) versus ILS (control group) in PD.Relevant reviews,conference of the included literature were retrieved manually.The reviewers screened the literature,extracted the data and assessed the quality according to the method of Cochrane systematic review,and conducted Meta-analysis with RevMan5.3 software.Compared the incidence of diabetes,the control rate of PD,fasting plasma glucose (FPG),2-hour postprandial glucose(2hPG),lipid[triglycerides(TG),total cholesterol (TC)],blood pressure[systolic blood pressure (SBP),diastolic blood pressure (DBP)] and body mass index (BMI) between the experimental group and the control group.ResultsA total of 16 papers were included.Meta analysis showed that the experimental group led to better efficacy in the incidence of diabetes than the control group(RR=0.59,95%CI:0.36-0.99,P=0.05),the same as the control rate of PD(RR=2.25,95%CI:1.32-3.83,P<0.01).The experimental group led to greater reduction in FPG,2hPG,TG,TC,SBP and BMI compared to the control group(FPG:MD=0.50,95%CI:0.35-0.66,P<0.01;2hPG:MD=1.16,95%CI:0.94-1.38,P<0.01;TG:MD=0.32,95%CI:0.20-0.44,P<0.01;TC:MD=0.14,95%CI:0.06-0.21,P<0.01;SBP:MD=2.74,95%CI:0.87-4.61,P<0.01;BMI:MD=0.49,95%CI:0.21-0.77,P<0.01).There was no statistical difference in DBP between two groups[MD=-0.45,95%CI:-2.43-1.53,P>0.05).ConclusionIt is suggested that early medication interventions is more effective in reducing blood sugar and relevant indicators,which may be a useful tool in preventing diabetes development from PD than ILS.

prediabetic state；Meta-analysis;medication intervention;intensive lifestyle intervention

李瓊(1989-)，住院醫師，碩士，主要從事糖尿病等內科疾病的研究。

，E-mail:973808699@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.018

R587.1

A

1671-8348(2016)25-3508-06

2016-04-10

2016-06-06)