化學藥品無菌制劑生產技術轉讓案例分析

鄧婷，武小，宋丹，楊成鋼

（重慶市藥品技術審評認證中心，重慶400014）

化學藥品無菌制劑生產技術轉讓案例分析

鄧婷，武小，宋丹，楊成鋼

（重慶市藥品技術審評認證中心，重慶400014）

目的更好地推進化學藥品無菌制劑生產技術轉讓工作。方法分析典型案例呈現的問題，總結化學藥品無菌制劑生產技術轉讓過程中通常會遇到的突出問題，提出推進技術轉讓工作的建議。結果與結論生產技術轉讓全過程應建立在風險評估的基礎上，審評資料應做到真實、嚴謹、符合邏輯，保持產品質量的一致性，若有變更，應結合相關法律法規和指導原則，設計科學、合理的解決方案，體現轉讓過程中的合法性、合理性和科學性。

無菌制劑；生產技術轉讓；風險評估；變更管理

藥品生產企業應在2015年年底前全面實施新修訂的《藥品生產質量管理規范》［1］（以下簡稱新版GMP），但部分生產企業不能按時完成新版GMP改造，出現了藥品生產企業整體搬遷、兼并等情形，這涉及到藥品生產技術轉讓等問題。按《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規定，“藥品生產技術轉讓”是國家食品藥品監督管理局（現為國家食品藥品監督管理總局＜CFDA＞）審批的補充申請事項，但為加快實施新版GMP［2］，促進醫藥產業升級，提高審評審批速度，生產技術轉讓由已獲國家食品藥品監督管理總局授權的省級食品藥品監督管理部門組織技術審評［3］、生產現場檢查及質量保證體系審核，再報國家食品藥品監督管理部門審批。注射劑等無菌藥品生產企業應在2014年12月31日前提出轉讓申請，其他類別藥品生產企業應在2016年12月31日前提出藥品技術轉讓申請。

1　技術轉讓的關注重點

1.1管理信息

主要關注無菌原料藥來源廠家的GMP證書是否有效，藥品批件是否在有效期，是否發生變更，變更是否合理等。

1.2綜述性內容

主要是對產品本身的深度分析，對質量、療效、不良反應、市場等情況的綜合性描述，重點關注產品的國內外最新研究動態，是否在本次技術轉讓中有需要參考的研究內容。

1.3藥學研究

藥學研究是具體研究工作的展示，本質是體現轉讓前后的一致性，但如果發生變更，申請人應建立基于風險評估的變更管理系統研究思路［4］，從相關的法律、法規和指導原則中找到解決問題的相應科學方法。

2　案例分析

2.1案例1

該案例品種屬于轉讓情形三，即轉出方不具備生產能力，轉入方是具備許可和新版GMP資質的企業。該案例的突出特點在于轉讓過程中有多個Ⅲ類變更［5］，集中了化學藥品無菌制劑多數的變更情形，此類變更屬于較大變更，需要通過系統地研究，證明變更對產品質量無負面影響。該品種為注射用凍干無菌制劑，工藝較簡單，其流程見圖1（已隱去相關的關鍵工藝參數）。

本次技術轉讓對于無菌保障要求較高、風險點較多［6］，包括包材的處理、過濾除菌、灌裝、壓塞與凍干環節和具體操作人員等。產品在技術轉讓過程中存在如下問題。

1）轉出品種自取得批件后從未生產，故轉出方資料提供不全。如證明性文件及工藝驗證資料不全，無產品的檢驗報告等相關資料。

2）原料藥供應商發生變更（Ⅱ類或Ⅲ類變更）。按國食藥監注［2009］518號文第十二條“原料藥來源不應發生改變”本次轉讓涉及主要原料藥來源發生改變［7］，但申請人未對原料藥變更的合理性進行闡述，且未補充相關研究資料。

圖1　凍干粉針劑的工藝流程圖

3）除菌過濾方式變更（Ⅲ類變更）。具體體現在無菌過濾的濾芯材質和過濾方式變更（見表1），可能影響藥品無菌保證水平。此變更可能對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，需進行全面地研究和驗證［8］。除菌過濾系統的驗證包括過濾器的微生物截留驗證，過濾器與待過濾藥液的相容性驗證，過濾器的完整性驗證材料。

表1　過濾系統信息

4）設備變更和工藝變更（Ⅲ類變更）。由于凍干設備發生變更，導致凍干工藝控制參數（凍干曲線）存在較大差異，并無相關研究資料，補充資料也未體現出對工藝控制參數的摸索過程和研究驗證工作。

5）轉入方未提供培養基模擬灌裝試驗資料，且補回的資料不嚴謹。如提供的培養基模擬灌裝試驗驗證完成日期為2012年6月25日，有效期為1年，而本次工藝驗證時間（2013年8月）已超出有效期，無法證明工藝驗證試驗的科學性和有效性。轉入方未考慮到提交的資料是系統化研究工作的體現，時間邏輯上出現了問題。

6）雜質對比試驗設計不科學。因轉出方自取得批件后一直未生產該品種，故轉入方只能選擇市售品和原研產品進行雜質對比，未考慮對比試驗的科學設計和實際操作對結果的影響待探討。詳見表2。

表2　雜質對比試驗設計

2.2案例2

轉出情形與工藝過程與案例1相同，因保密原則隱去工藝參數，本案例存在2個主要問題。

1）轉入方的生產工藝與轉出方生產工藝一致，但二者均與注冊申報工藝不一致。申請人未提供工藝變更的相關證明性文件，亦未對工藝變更作相關研究。

2）在質量對比研究中，提供的轉出方質量標準與轉入方質量標準不同，二者存在較大差異，如含量及有關物質檢驗的色譜條件不同。

2.3問題總結

從資料的提交、變更控制、有關物質等方面總結化學藥品無菌制劑生產技術轉讓中值得關注的高頻問題。

1）如遇轉出方資料不具法律效力或未經相關部門核實，轉出方應對提交的轉讓前藥品信息資料做真實性承諾。

2）企業應將轉讓過程中的風險評估分析報告作為技術轉讓整個工作的綱領性文件，提交的資料應符合新版GMP的要求。

3）轉入方不能盲目地追求一致。有企業為了符合“完全一致”，在審評資料中將自己的工藝規程和設備等制作得跟轉出方一模一樣，甚至連標點符號都一樣，這是不符合邏輯的。產品的生命周期是延續的，在任何一個環節都有可能因為不合理、不科學而遇到阻礙，故在技術轉讓過程中仍應秉持科學的研究態度，從風險控制的角度及實際生產情況出發，將研究工作完整地呈現出來。

4）圖譜真實性問題和溯源。涉及到近年突出的一個名詞“數據完整性”［9］，圖譜信息應盡量全面，包括樣品采集時間、數據處理時間、樣品的進樣信息、色譜峰的相關信息（保留時間、峰面積、峰高、分離度等）、數據存儲路徑等。

5）變更項目應做相應的系統研究，作出科學判斷。如工藝變更，應通過科學試驗評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。對產品質量有影響的變更，還應當以補充申請的方式報CFDA總局審批。“原料藥來源發生變更”實際上不同于“原料藥產地發生變更”，后者屬于省食品藥品監督管理局備案內容，因為不同供應商生產的同一原料藥所采用的生產工藝、使用的試劑和溶劑等的不同［10］，導致終產品中的雜質種類和含量會有所不同，此類變更需要做相關研究，如原料藥來源變更后雜質譜發生了變化［11］，應按照《雜質研究的技術指導原則》進行研究和控制。

6）對未采用終端滅菌工藝而已上市的注射液品種［12］，應按國食藥監辦［2007］504號《關于開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作的通知》的要求進行變更研究和申報。經處方工藝研究確認主藥對熱穩定，應變更為最終滅菌工藝，F0≥8，保證產品的微生物殘存概率低于10-6。

7）質量標準。轉讓前后應一致，且不能僅以質量標準中未收載有關物質檢測項目而作為免于考察研究的依據。應結合國內外研究現狀，對產品質量作全面分析和對比。在找不到轉出方產品對比的情況下，應與原研產品進行對比。若原標準過低，則應結合國內外的質量標準，以最嚴的標準進行相關研究工作。

8）委托研究應考慮委托項目本身的目的和意義。在注冊生產現場核查時，需提供原始的實時記錄材料來證明數據的可靠性和符合性。申請人多數將研究驗證工作和資料撰寫交給了研發部門，應注意研發機構和生產部門的銜接，在撰寫審評資料的過程中注意資料呈現出來的工作與GMP是否符合。

3　推進藥品生產技術轉讓工作的建議

3.1藥品生產企業（申請方）

應以風險評估為基礎，轉讓過程中如有變更，應按實際情況去研究，科學地開展驗證，保證數據的完整性，系統地撰寫申報資料。

3.2技術部門（審評方）

應建立標準化工作流程，加快審評進度。因技術轉讓工作要求轉讓前后一致，故可制訂標準化的核對清單，對證明性文件列表對比，將時間信息、GMP證書和范圍情況、證照有效期信息列出，一目了然。審評中心可按品種特點擬訂標準化表格，利于自查和審評，以突出各個品種的關鍵點和核心變更。設立必要的咨詢討論會，尋找權威的咨詢人（如國家食品藥品督管理總局藥品審評中心專家）。

3.3行政部門（監管方）

及時對審評過程中出現的政策性疑問作出答復，并有相應的指導原則或辦法規定，將各省市突出的案例進行分析和點評，作階段性指示，為下一步的技術轉讓工作打好基礎。開展藥品注冊生產現場動態核查后的飛行檢查和跟蹤檢查。

4　結語

筆者分析了技術轉讓過程中風險較高的無菌制劑，其他制劑也應有類似的系統研究思路。審評資料應系統地展現技術轉讓的整體工作，包括轉讓品種的市場調研報告，品種本身來龍去脈的全面分析，體現研究工作的邏輯性和科學性，資料的準備應清晰、易讀［13］。轉讓后也應持續關注產品質量，做好年度質量回顧分析，并將結果運用于產品的生命周期。

［1］國務院.關于印發《國家藥品安全“十二五”規劃》的通知［EB/OL］.國發［2012］5號.http：//www.gov.cn/zwgk/ 2012-02/13/content_2065197.htm

［2］國家食品藥品監督管理局，國家發展改革委，工業和信息化部，衛生部.關于加快實施新修訂藥品生產質量管理規范促進醫藥產業升級有關問題的通知［EB/OL］.國食藥監安［2012］376號.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/77483.html.

［3］國家食品藥品監督管理總局辦公廳.關于實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓工作有關要求的通知［EB/OL］.食藥監辦藥化管〔2013〕101號.http：// www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/93855.html.

［4］李森，張景辰.基于藥品質量體系的生產工藝變更管理［J］.中國藥學雜志，2015，50（16）：1 462-1 466.

［5］國家食品藥品監督管理局.關于印發《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》的通知［EB/OL］.國食藥監注［2008］242號.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html.

［6］賀燕娜.凍干粉針關鍵工藝及風險控制的設計［J］.機電信息，2010（17）：1-9.

［7］吳曉明，鄭強.原料藥產地變更對藥品質量的影響［J］.中國新藥雜志，2014，23（12）：1 382-1 389.

［8］劉玉軍，徐占鰲，梁毅.藥品無菌過濾驗證的缺陷探析［J］.中國藥事，2010，24（6）：608-611.

［9］劉璐，程魯榕，蕭惠來，等.藥品注冊申報資料的現狀與問題（二）——化學藥品藥學研究［J］.中國新藥雜志，2010，19（24）：2 251-2 253.

［10］史繼峰，王亞敏，劉璐.藥品制劑中所用原料藥產地變更關鍵問題探討［J］.中國新藥雜志，2014，23（8）：944-947.

［11］霍秀敏.化學藥物分析方法驗證的內容和評價［J］.中國新藥雜志，2009，18（10）：883-886.

［12］許真玉.注射劑滅菌工藝變更常見問題分析［J］.中國新藥雜志，2014，23（11）：1 248-1 251.

［13］溫寶書，楊志敏，何燕萍，等.藥物研究技術指導原則的體系設計及探討［J］.中國臨床藥理學雜志，2009，25（1）：82-85.

Case Analysis of Production Technology Transfer of Chemical Sterile Preparation

Deng Ting，Wu Xiaoyun，Song Dan，Yang Chenggang
（Center for Review and Certification，Chongqing Food and Drug Administration，Chongqing，China400014）

ObjectiveTo better promote the production technology transfer of chemical sterile preparation.MethodsThe typical case of problems were analyzed，the outstanding problems often encountered in production technology transfer process of chemical sterile preparation were summed up，the proposals were put forward to promote the technology transfer.Results and ConclusionThe entire process of production technology transfer should be based on risk assessment，the documents for reviewing should be truthful，rigorous，logical，to maintain consistency of product quality.If there are any changes，it should design scientific and rational solutions that combine with relevant laws，regulations and guidelines，to reflect the legitimacy，rationalness and scientificness of the transfer process.

sterile preparation；production technology transfer；risk assessment；change management

R954

A

1006－4931（2016）14－0013－03

鄧婷，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向為藥品檢查員專職化與藥品審評，（電話）023-63852285（電子信箱）89341655@qq.com。

2016－02－20；

2016－03－30）