硫酸鎂治療成人重癥哮喘有效性的Meta分析

邱　俊，陶　武，王　念

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硫酸鎂治療成人重癥哮喘有效性的Meta分析

邱俊，陶武*，王念

目的系統評價硫酸鎂對成人重癥哮喘的療效。方法計算機檢索Embase、PubMed、Cochrane Database of Systematic Review、CENTRAL、Web of Science、維普、萬方、知網等數據庫，檢索時間為建庫到2015年12月。納入研究硫酸鎂治療重癥哮喘的隨機對照試驗，結局指標包括肺功能、住院率、心率、呼吸頻率及Borg呼吸困難評分。結果共納入7個隨機對照試驗，1 241例患有重癥哮喘的患者。Meta分析結果顯示：兩組在肺功能、住院率方面差異有統計學意義，在心率、呼吸以及Borg呼吸困難評分方面差異無統計學意義。結論目前的證據表明，在重癥哮喘常規治療基礎上加用硫酸鎂，可提高患者肺功能并降低住院率。

重癥哮喘；硫酸鎂；療效；Meta分析

0　引言

重癥哮喘是指哮喘患者經吸入激素(<1 000 μg/d)、應用長效β受體激動劑或茶堿類藥物治療后，哮喘癥狀仍持續存在并惡化；或哮喘呈爆發性發作，從哮喘發作后即進入危重狀態，臨床上往往難以處理，也稱難治性急性重癥哮喘[1-2]。重癥哮喘約占哮喘患者的5%，其急診就醫率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的15倍和20倍，嚴重增加了哮喘患者的經濟負擔[3-5]。其治療方式包括藥物及手術，傳統的藥物包括激素、β2受體激動劑、抗膽堿能藥物等[6-7]。研究顯示，硫酸鎂有支氣管擴張的作用，常規劑量的硫酸鎂在治療成人重癥哮喘中不僅能改善預后，而且安全可靠[8-9]。全球哮喘防治創議GINA建議，傳統藥物治療重癥哮喘無效時可以使用硫酸鎂，但需要對藥物濃度進行監測[10-11]。目前國內外絕大多數的隨機對照試驗也肯定了硫酸鎂的作用，然而，Goodacre等[12]在進行多中心隨機對照試驗后指出，硫酸鎂在治療重癥哮喘的有效性上證據不足。因此，硫酸鎂在治療重癥哮喘的有效性方面倍受爭議。

目前國內外尚無關于硫酸鎂治療重癥哮喘有效性的系統性評價。本文作者通過系統性檢索國內外相關文獻，利用Cochrane系統評價方法，就這一問題的相關的RCT進行Meta分析，以期對硫酸鎂的臨床效果做出評價。

1　資料與方法

1.1文獻檢索計算機檢索Embase、PubMed、Cochrane Database of Systematic Review、CENTRAL、Web of Science、維普、萬方、知網等數據庫，檢索時限均為建庫至2015年12月。為提高查全率，對相關文獻的參考文獻進行追溯查找。中文檢索詞包括“硫酸鎂、重癥哮喘、致死性哮喘、窒息性哮喘、哮喘持續狀態、隨機對照試驗”等。英文檢索詞包括“magnesium sulfate、severe asthma、status asthmaticus、fatal asthma、randomized controlled trial”等。以PubMed為例，檢索策略為：(Magnesium sulfate[mesh]or Magnesium sulfate[tw]) AND (severe asthma[tw]or status asthmaticus[tw]or fatal asthma[tw])AND(Randomized controlled trial[mesh]or Randomized controlled trial[tw])。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準(1)研究類型為隨機對照試驗。(2)研究對象為15～65歲的符合重癥哮喘診斷標準的患者(急性哮喘加以下任意1條及以上：①PEFR<正常預計值的50%；②呼吸>25次/min；③心率>110次/min；④說單字或者難以說話)。(3)對照組患者給予吸氧、抗感染、營養支持、解痙平喘(包括激素、β2受體激動劑、茶堿類、M膽堿受體阻滯劑)等常規治療方案，試驗組在常規治療的基礎上加用硫酸鎂治療。(4)評價指標為住院率、肺功能、心率、呼吸頻率及Borg呼吸困難評分。(5)文章中相關效應值數據完整。

1.2.2排除標準①非隨機對照試驗，如病例對照、個案研究等；②研究對象為哮喘發作患者，包含輕、中度哮喘；③分組有誤或分組不嚴格(如有研究按照入院的時間先后來分組，未做到隨機)；④評價指標不包括肺功能、住院率等；⑤重復發表(若有亞組分析的相關文獻，則選用數據完整的文獻)的文獻。

1.3結局指標主要評價指標包括住院率、肺功能、心率、呼吸、Borg呼吸困難評分。肺功能包括最高呼吸流速(PEFR)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%預計值)。Borg評分表根據呼吸困難程度評0～10分，完全無氣急為0分，極度氣急為10分。

1.4資料提取由兩名具有急診科專業背景的研究者對檢索收集到的文獻進行獨立篩選。通讀納入的文獻后，交叉核對，遇到分歧無法判斷是否納入時征求第3位研究者的意見。利用Cochrane協作網工作手冊偏倚風險評估標準，包括“隨機方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚、結果報告完整性、其他潛在影響真實性因素”7個指標。

1.5統計學處理本研究納入試驗藥物有效性的觀察指標，使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。數值變量采用均數差(MD)、標準化均數差(SMD)描述；二分類變量采用相對危險度RR描述。卡方檢驗及I2被用來評估異質性，若P>0.10或P≤0.10且I2<50%，表明納入研究具有同質性，采用固定效應模型；若P≤0.10且I2≥50%，表明納入研究具有異質性，尋找異質性的原因，若處理后異質性仍然較大，則采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果與分析

2.1檢索結果分析通過數據庫檢索和其他資源檢索出文獻652篇，剔重后獲得124篇文獻，通過閱讀文題和摘要初篩出35篇文獻，通過閱讀全文及方法學評估后最終納入7篇文獻[12-18]，共計1 241例受試者，其中硫酸鎂組636例，對照組605例。文獻特征及評分見表1。

表1　文獻基本特征及評分(例)

注：結局指標中，①肺功能，②住院率，③心率，④呼吸頻率，⑤Borg評分

2.2納入研究的質量評價根據Cochrane協作網的偏倚風險評估標準，對納入的7個研究進行質量評價。納入研究各種偏倚所占比例見圖1，納入研究質量評價及風險評估見圖2。

圖1　文獻各種偏倚所占比例

圖2　文獻質量評價及風險評估

2.3Meta分析結果

2.3.1肺功能有6篇文獻[12-13,15-18]報道了肺功

能，各研究之間在統計學上存在異質性(I2=58%，P=0.04)，采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，硫酸鎂改善肺功能優于對照組，差異有統計學意義[SMD:0.32,95%CI(0.08,0.55),P:0.008]。見圖3。

2.3.2住院率有6篇文獻[12,14-18]報道了住院率。各研究之間統計學上有異質性(I2=52%，P=0.009)，分析原始研究未發現方法學異質性或臨床異質性，采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，硫酸鎂在減少住院率方面優于對照組，兩組之間有輕微統計學差異[RR=0.87,95%CI(0.80,0.95),P=0.001]。見圖4。

2.3.3呼吸頻率有3篇文獻[12,15,17]報道了治療后的呼吸頻率，各研究之間統計學上無異質性(I2=0%，P=0.61)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，硫酸鎂治療組與對照組差異無統計學意義[MD=-0.12,95%CI(-0.66,0.41),P=0.65]。見圖5。

圖3　硫酸鎂治療組與對照組肺功能比較的循證醫學森林圖

圖4　硫酸鎂治療組與對照組住院率比較的循證醫學森林圖

圖5　硫酸鎂治療組與對照組呼吸頻率比較的循證醫學森林圖

2.3.4Borg呼吸困難評分有2篇文獻[15,17]報道了治療后的Borg呼吸困難評分，各研究之間統計學無異質性(I2=0%，P=0.45)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，硫酸鎂治療組與對照組差異無統計學意義[MD=-0.24,95%CI(-0.62,0.15),P=0.23]。見圖6。

圖6　硫酸鎂治療組與對照組Borg呼吸困難評分比較的循證醫學森林圖

2.3.5心率納入文獻中有3篇文獻[12,15,17]報道了治療后的心率情況，各研究之間統計學上異質性大(I2=79%，P=0.009)，分析原始研究未發現方法學異質性或臨床異質性，采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，硫酸鎂治療組與對照組差異無統計學意義[MD=-3.95,95%CI(-8.25,0.34),P=0.07]。見圖7。

圖7　硫酸鎂治療組與對照組心率比較的循證醫學森林圖

3　討論

重癥哮喘目前常規治療效果不佳，其發病機制仍未明確，主要涉及氣道炎癥持續存在、氣道重塑、糖皮質激素反應降低等多重因素[19-20]。加拿大和英國的指南建議，在傳統藥物的基礎上可以使用硫酸鎂，尤其是對傳統藥物不敏感的重癥哮喘患者[21-22]。但Villeneuve等[23]和Green等[24]卻指出硫酸鎂不應該作為哮喘的推薦用藥。硫酸鎂于1936年開始用于治療重癥哮喘，但其治療的有效性卻眾說紛紜。

硫酸鎂治療重癥哮喘的機制尚不明確，可能包括以下幾點：首先，硫酸鎂通過拮抗鈣離子內流從而降低細胞內鈣的含量，抑制依賴鈣離子的興奮-收縮偶聯，以達到支氣管舒張的作用；其次，它可以穩定T細胞、抑制肥大細胞脫顆粒，從而減少炎癥介質；另外，硫酸鎂可以抑制膽堿能運動神經末梢釋放乙酰膽堿，從而減少對肌纖維的刺激；最后，它還可以增加一氧化氮及前列環素的合成，從而降低哮喘的嚴重性[25-26]。

本Meta分析結果顯示，與對照組比較，硫酸鎂可改善肺功能。同樣，Rowe等[27]在2000年對硫酸鎂治療支氣管哮喘進行系統性評價，結果表明，與未經硫酸鎂治療的重癥哮喘患者比較，靜脈注射或霧化吸入硫酸鎂后肺功能明顯好轉，分層分析顯示，硫酸鎂可以明顯提高重癥哮喘患者的最高呼吸流速(PEFR)，與本研究結果相似。Singh等[17]及Gallegos-Solorzano等[18]也得出相同的結論。但2014年Goodacre等[12]通過多中心的RCT指出，硫酸鎂在重癥哮喘的治療上沒有價值，不能改善肺功能，與本研究結果不一致，可能與樣本量有關。

本研究發現，對于重癥哮喘患者來說，硫酸鎂治療可降低住院率，與Gallegos-Solorzano等[18]及Rowe等[28]的研究結果一致。Rodrigo等[29]Meta分析提示，硫酸鎂不能減少支氣管哮喘患者的住院率，但未進一步闡明重癥哮喘的情況，與本研究結果相反，可能與哮喘的病情及文獻量有關。在呼吸、心率、Borg呼吸困難評分方面，所納入的RCT中關注這幾個指標的文獻寥寥無幾，結論顯示，硫酸鎂雖然可以降低上述指標，但差異無統計學意義。這主要與納入的文獻數量有關。在臨床癥狀的改善方面，尚需更多研究。硫酸鎂常見的不良反應包括肌無力、增加呼吸衰竭風險、血管舒張以及高血壓，但小劑量使用的發生率較低[30-31]。國內有許多隨機對照試驗涉及了不良反應這個指標，但在對文獻進行質量評價后排除了。國外對硫酸鎂不良反應的研究十分罕見，僅有2篇RCT報道了不良反應，但選取的指標不一致，故不能合并。因此在硫酸鎂治療重癥哮喘的安全性方面，尚需更多高質量的研究。在本研究中，肺功能、住院率以及心率在合并分析時存在一定的異質性，原因可能與患者的基礎情況、心肺功能、營養狀態、氣道痙攣控制、肺功能指標、測量時間、儀器及主觀因素有關。

本研究存在一定的局限性：①7篇RCT僅3篇報道了隨機序列的產生，3篇文獻報道了分配隱藏，在方法學上有一定的局限性；②除了2014年的RCT外，其余RCT樣本量均小，而且權重是與樣本量成正相關的；③研究間診斷標準各不相同，可能會對結果有一定的影響；④各RCT選取的肺功能指標各異，為了避免不同測量值及測量單位的影響，選取了標準化均數差作為合并統計量；⑤剔除了中英文以外的其他文獻，灰色文獻也排除在外，所以未能全面地統計所有數據，限制了文章的外推性。

綜上所述，硫酸鎂能夠改善重癥哮喘的肺功能及降低住院率，但是受納入研究數量及質量的限制，尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。需要全面地選擇結局指標，更加深入、全面地評價硫酸鎂對重癥哮喘的臨床療效。

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Efficacy of magnesium sulfate in the treatment of adult patients with severe asthma:a Meta-analysis

QIU Jun,TAO Wu*,WANG Nian

(Intensive Care Unit,Yongchuan Hospital,Chongqing Medical University,Yongchuan 402160,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of magnesium sulfate in the treatment of adult patients with severe asthma.MethodsElectronic literature search of Embase,PubMed,Cochrane Database of Systematic Review,CENTRAL,Web of Science,VIP,Wanfang,China National Knowledge Infrustructure database,etc.,was performed up to December 2015.Randomized controlled trials were included if patients who were diagnosed with severe asthma had been treated with magnesium sulfate.Outcome included pulmonary functions,hospital admission,pulse rate,respiratory rate and Borg dyspnea score.ResultsTotally 7 trials involving 1 241 patients were included.This Meta-analysis revealed significant differences were found in terms of respiratory function and hospital admission between the two groups,but no significant differences in pulse rate,respiratory rate and Borg dyspnea score.ConclusionThe magnesium sulfate,in addition to standard treatment for severe asthma,can improve pulmonary function of patients with sever asthma and reduce the number of hospital admissions.

Severe asthma;Magnesium sulfate;Efficacy;Meta-analysis

2016-01-29

重慶醫科大學附屬永川醫院重癥監護室，重慶402160

10.14053/j.cnki.ppcr.201609014