Zika病毒：蟲媒病毒傳染病的新挑戰

李曉龍，嚴延生，王環宇，梁國棟

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Zika病毒：蟲媒病毒傳染病的新挑戰

李曉龍1，嚴延生2，王環宇1，梁國棟1

Zika病毒(Zika virus，ZIKV)是一種新發的蟲媒病毒，伊蚊是其主要的傳播媒介。Zika病毒感染后主要引起發熱，皮疹，關節痛等輕癥癥狀。2015年起，Zika病毒在拉丁美洲及南美洲多個國家流行，并且Zika病毒感染患者不僅出現發熱，皮疹和關節痛等癥狀，還發現Zika病毒病的流行與嬰兒小頭畸形，格林巴利綜合征，病毒性腦膜炎病例的發生相關。不僅如此，Zika病毒感染還可以通過性途徑傳播。因此，從病毒感染癥狀的復雜性來看，目前流行的Zika病毒已經與1947年剛發現時的Zika病毒完全不同，而是成為了一種“新病毒”。 本文系統地梳理總結了Zika病毒感染相關的最新研究進展，并提出Zika病毒及其感染是對蟲媒病毒傳染病的新挑戰的概念。

Zika病毒；蟲媒病毒；先天性小頭畸形；格林-巴利綜合征

Zika病毒最早于1947年在非洲烏干達的哨點猴標本分離到[1]，此后從伊蚊和人血清標本中也發現了該病毒的存在[2]。1952年發現人類感染病例，表現為發熱，皮疹，關節痛等類似一般蟲媒病毒感染癥狀，由于癥狀較輕微一般認為該病毒感染為自愈性疾病。此后僅發現零星感染病例，未見大規模流行[3]。

2007年，在位于西太平洋的Yap Island 暴發了有史以來規模最大的一次人感染Zika病毒疫情，共報告185例病例，病毒感染癥狀較輕，無住院或死亡病例[3]。2013起在法屬波利尼西亞出現的Zika病毒流行造成當地約11%的居民感染[4-5]。2015年起在中南美洲多個國家流行，并且Zika病毒感染患者不僅出現發熱，皮疹和關節痛等癥狀，還發現由Zika病毒感染引發的嬰兒小頭畸形(Microcephaly)[6]，格林巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)[7]，病毒性腦膜炎(Meningoencephalitis)[8]病例。不僅如此，Zika病毒感染還可以通過性途徑傳播[9]。鑒于Zika病毒流行范圍在不斷擴大，引起的疾病負擔嚴重，WHO宣布Zika病毒作為國際新發公共衛生關注(Public Health Emergence of International Concern)[10]。這是自2009年全球流感大流行和2013年非洲埃博拉大流行以后世界衛生組織再次作出的最嚴重的公共衛生警告。

本文系統梳理總結Zika病毒感染相關研究進展，并提出Zika病毒及其感染是對蟲媒病毒傳染病的新挑戰的概念，供讀者參考。

1　Zika病毒及其感染主要研究進展

1.1Zika病毒感染的流行病學分布進入21世紀后，全球五大洲共40余國家或地區發生了Zika病毒本地人間流行疫情或輸入性病例報告(表1)。2016年以來在美洲流行的Zika病毒病疫情仍有繼續蔓延的態勢，仍不斷有新的國家或地區報告Zika病毒感染病例[11-13]。目前流行的Zika病毒疫情主要是通過媒介蚊蟲傳播引起的，然而現在已有5個國家報道了經性傳播感染的病例，這些國家包括阿根廷、秘魯、智利、加拿大、美國[13]。

表12000年之后Zika病毒流行地區和國家分布

Tab.1Countries and regions prevalent with Zika virus since 2000

大洲Continent國家Country年份Year備注Remarks非洲(Africa)塞內加爾(Senegal)2011從蚊蟲中分離到病毒(Virusesisolatedfrommosquitoes)加蓬(Gabon)2007人間流行(Humanepidemic)亞洲(Asia)馬來西亞(Malaysia)2014輸入病例(Importedcases)菲律賓(Philippines)2012人間流行(Humanepidemic)泰國(Thailand)2012-2014人間流行(Humanepidemic)柬埔寨(Cambodia)2010人間流行(Humanepidemic)新加坡(Singapore)2013人間流行(Humanepidemic)越南(Vietnam)2016人間流行(Humanepidemic)以色列(Israel)2016輸入病例(Importedcases)中國(China)2016輸入病例(Importedcases)歐洲(Europe)意大利(Italy)2015輸入病例(Importedcases)西班牙(Spain)2016輸入病例(Importedcases)葡萄牙(Portugal)2016輸入病例(Importedcases)瑞士(Switzerland)2016輸入病例(Importedcases)瑞典(Sweden)2016輸入病例(Importedcases)英國(UK)2016輸入病例(Importedcases)丹麥(Denmark)2016輸入病例(Importedcases)德國(Germany)2016輸入病例(Importedcases)法國(France)2016輸入病例(Importedcases)美洲(America)巴西(Brazil)2015-2016人間流行(Humanepidemic)智利(復活節島)(EasterIsland,Chile)2014人間流行(Humanepidemic)哥倫比亞(Columbia)2015-2016人間流行(Humanepidemic)薩爾瓦多(Salvador)2015-2016人間流行(Humanepidemic)危地馬拉(Guatemala)2015-2016人間流行(Humanepidemic)巴拉圭(Paraguay)2015-2016人間流行(Humanepidemic)蘇里南(Surinam)2015-2016人間流行(Humanepidemic)表1(續)大洲Continent國家Country年份Year備注Remarks委內瑞拉(Venezuela)2015-2016人間流行(Humanepidemic)圭亞那(Guyana)2016人間流行(Humanepidemic)法屬圭亞那(FrenchGuiana)2016人間流行(Humanepidemic)厄瓜多爾(Ecuador)2016人間流行(Humanepidemic)秘魯(Peru)2016人間流行(Humanepidemic)玻利瓦爾(Bolivar)2016人間流行(Humanepidemic)阿根廷(Argentina)2016人間流行(Humanepidemic)伯利茲(Belize)2015-2016人間流行(Humanepidemic)洪都拉斯(Honduras)2015-2016人間流行(Humanepidemic)尼加拉瓜(Nicaragua)2016人間流行(Humanepidemic)哥斯達黎加(CostaRica)2016人間流行(Humanepidemic)巴拿馬(Panama)2016人間流行(Humanepidemic)

1.2胎兒小頭畸形與Zika病毒感染截止2016年3月份，巴西共報告胎兒小頭畸形患者5 909例，其中死亡139例。約90%新生兒患者腦脊液中Zika病毒IgM抗體陽性[14]。

2013年9月至2015年7月的長達23個月時間里波利尼西亞共發生8例小頭畸形，而其中7例患者發生在2013年10月到2014年4月當地Zika病毒大流行期間。研究結果還顯示，小頭畸形癥病例的基線數據為2/10 000，懷孕前三個月感染Zika病毒發生小頭畸形癥的幾率為95/10 000。以上研究結果首次定量評估胎兒或新生兒感染Zika病毒與小頭畸形關聯性[15]。

斯洛文尼亞女志愿者在巴西工作時妊娠，懷孕28周后返回國內，超聲波檢測發現胎兒存在嚴重腦部異常，決定終止妊娠。從小頭畸型胎腦組織檢測到Zika病毒基因陽性并可以獲得病毒全基因組序列，電子顯微鏡可以從胎兒腦組織檢測到病毒顆粒，以上結果不僅提示胎腦組織中含有Zika病毒而且提示Zika病毒感染可以通過胎盤組織而發生母嬰垂直傳播[6]。

1.3格林-巴利綜合征與Zika病毒感染如前所述，法屬波利尼西亞在2013年10月到2014年4月法屬波利尼西亞發生Zika病毒流行，流行期間出現42例格林-巴利綜合癥患者，此前每年3-10例。病例對照研究顯示，88%格林-巴利綜合征患者發病前出現典型寨卡病毒感染癥狀，所有患者均為Zika病毒-IgM抗體陽性。回顧性分析發現，2013-2014年法屬波利尼西亞發生Zika病毒大流行期間平均每10萬人中有24例格林-巴利綜合征患者，而在流行前每10萬人中只有1～2例患者。以此推測，2015年以來在美洲大陸將出現300萬～400萬格林-巴利綜合征病例[16]。

1.4病毒性腦炎與Zika病毒感染已有研究報告顯示Zika病毒感染可以引起病毒性腦炎。2016年3月報道一名男性患者，81歲，法國籍，既往健康。乘船至索羅門群島、新西蘭等地旅行1個月，回國后不久出現高熱、局部癱瘓等癥狀，臨床診斷為腦膜炎。在患者腦脊液(CSF)標本檢測出Zika病毒基因陽性。這是首例Zika病毒感染引起病毒性腦炎的報道[8]。

1.5Zika病毒的性傳播與實驗室檢測美國疾病控制中心一名工作人員于2008年在非洲塞內加爾工作時感染Zika病毒，疾病痊愈后回國。但是隨后其妻子也感染了Zika病毒。這是第一次報道Zika病毒可以通過性途徑傳播[17-18]。截止2016年3月10日美國已經報道發現116例Zika病毒感染，其中5例為性途徑而傳播，為此美國CDC推薦Zika病毒感染患者痊愈后使用安全套以避免通過性途徑而導致新的病例出現。

從9例Zika病毒感染患者采集到9份尿液和5份唾液標本分別進行病毒基因檢測和病毒分離實驗，結果發現4例患者標本PCR檢測陽性而且還分別從尿液和唾液標本分離到Zika病毒。結果還顯示，如果一位患者同時具備尿液和唾液標本，其尿液標本中Zika病毒滴度要高于唾液[19]。

另外，法屬波利尼西亞發生Zika病毒流行期間從一位就診患者精液中分離到Zika病毒。有趣的是該患者血液中Zika病毒基因檢測陰性而尿液Zika病毒基因檢測陽性。此外，對182例患者調查結果顯示，在35名唾液Zika病毒檢測陽性患者中，其血液檢測均為陰性[20]。

1.6Zika病毒與傳播媒介Zika病毒首次在非洲發現，此后在非洲的多種伊蚊標本分離到，并被認為是以非洲地區的伊蚊為傳播媒介的蟲媒病毒，但是為什么會從非洲飄揚過海擴散到南美洲流行，這是一直困擾人們的科學問題。近來研究結果顯示，如果將2016年1月份以前世界各地分離到的Zika病毒的時間，地點和分離率等信息與同時期病毒分離地的埃及伊蚊種群密度等信息聯系起來分析，可以明顯發現Zika病毒是通過埃及伊蚊從非洲，經過亞洲并跨過太平洋而傳播到南美洲大陸[21]。可見此次Zika病毒的大流行與埃及伊蚊的傳播和擴散有密切關系。此外，根據埃及伊蚊和其他伊蚊地域分布和蚊蟲密度等計算了Zika病毒在100個城市的潛在流行趨勢，其中加勒比及其附屬地區，以及美國的南佛羅里達是Zika病毒潛在高流行區[22]。結合伊蚊習性以及大量航空旅行數據，研究人員模擬了Zika病毒從拉丁美洲傳播到北美洲的可能，結果顯示兩千兩百萬美國人口存在感染風險[12]。

已經發現，Zika病毒的蚊蟲媒介包括：伊蚊(Aedes)，按蚊(Anopheles)，曼蚊(Mansonia)，庫蚊(Culex)。其中埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopictus)為Zika病毒最重要的傳播媒介。實驗室研究結果發現致倦庫蚊(Culex quinquefasciatus)感染Zika病毒后7 d和和15 d均能夠在蚊蟲唾液腺中檢測到Zika病毒，檢測陽性率分別為100%和67%[14]。

1.7Zika病毒疫苗研究Zika病毒感染的預防性疫苗主要包括滅活疫苗和重組疫苗，前者為Zika病毒的滅活制劑，較為簡單，大量培養病毒通過化學法滅活，純化后即可用于臨床實驗。由于滅活疫苗使用的病毒被完全滅活，則不會產生任何與Zika病毒感染相關的疾病癥狀。重組疫苗是使用黃熱病毒(YF-17D)為骨架，嵌合Zika病毒結構基因包裝出新型的活病毒。由于這類疫苗含有Zika病毒基因的表達，因此該類疫苗研制成功后首先需要證實重組疫苗是否會引起Zika病毒感染類似的各種癥狀和疾病，如小頭癥，格林巴利綜合征等等。因此Zika病毒感染預防性疫苗開發研究還需要很長時間才可以進入疫苗的臨床試驗階段[23]。

1.8Zika病毒隱性感染者的疾病傳播風險已有研究顯示Zika病毒流行期間僅有20%患者為顯性感染，而80%隱性感染。研究顯示“隱性患者”也可以攜帶病毒。2013年法屬波利尼西亞Zika病毒流行期間，在3%(42/505)的無癥狀健康人血標本中檢測Zika病毒核酸陽性，提示存在通過給患者輸血或輸入血制品而感染Zika病毒的風險[24]。

2　Zika病毒:蟲媒病毒性傳染病的新挑戰

綜上所述，從病毒感染癥狀的復雜性看目前流行的Zika病毒已經與1947年剛發現時的Zika病毒完全不同，而是成為了一種“新病毒”。

眾所周知，蚊蟲和蜱蟲等吸血昆蟲傳播的蟲媒病毒一般引起三組癥候群，即發熱，皮疹，肌痛和關節炎；發熱，出血，即出血熱；發熱和腦炎(腦膜炎，腦炎和腦膜腦炎)。如東南亞地區流行的由蚊蟲傳播的基孔肯雅病毒以及在美洲和非洲等地流行的黃熱病可引起發熱，皮疹，關節炎和出血等；在南半球廣泛流行的登革病毒(1-4型)可引起出血熱以及由蜱蟲傳播的克里米亞出血熱等；在亞洲地區流行的蚊蟲傳播的乙腦病毒可引起腦炎以及由蜱蟲傳播的蜱傳腦炎等等。可見一種蟲媒病毒一般主要累及機體一個組織器官而引起一類癥狀。但是目前流行的Zika病毒不僅引起發熱，皮疹和關節炎癥狀，還可以累及不同組織器官，出現多種疾病癥狀，如格林巴利綜合征，病毒性腦膜炎，孕婦感染Zika病毒而引發嬰兒小頭畸形。此外，不同于其他任何一種蟲媒病毒，Zika病毒還可以，類似于HIV和Ebola病毒等，通過性途徑傳播。表2中可見Zika病毒感染引起的疾病的癥狀之多和癥狀之復雜，甚至超出近30年全世界新發現的多種人獸共患病毒性疾病。由于Zika病毒引起的臨床癥狀復雜，加之可以造成嬰兒畸形等，并且可通過蚊蟲叮咬而傳播以及通過性途徑傳播，因此雖然Zika病毒屬于蚊蟲傳播的蟲媒病毒，但是該病毒感染引起的癥狀有別于已經發現的任何一種蟲媒病毒，其所帶來的相關公共衛生危害也大大超出一般蟲媒病毒感染的范疇，對人類健康和公共衛生構成新的挑戰。

表2Zika病毒感染與其它蟲媒病毒病以及人畜共患病的比較

Tab.2Comparisons of Zika virus infection with other arboviral infections and zoonosis viral diseases

傳播途徑TransmissionRoutes臨床癥狀ClinicalSymptomsArthropodsSexualRespiratoryMother-to-ChildContactMicrocephalyGBS1PneumoniaEncephalitisHemorrhageLatentInfectionComparisonofZikavirusinfectionwithothernewlyemergingviralZoonosisZIKVMosquito+-+-++-+++HIV-+-+-------SARS--+-+--+---MERS--+-+--+---EBOV----+----+-MARV----+----+-LASV----+---++-NiV--------+--A(H5N1)--+-+--+---ComparisonofZikavirusinfectionwithotherarboviralinfectionsJEVMosquito-------+--DENVMosquito--------+-YFVMosquito--------+-WNVMosquito-------+--CHIKVMosquito--------+-RFVMosquito-------++-TBEVTick------+---SFTSVTick--+-----+-

1Guillain-Barre syndrome

Acronym: ZIKV: Zika virus; JEV: Japanese encephalitis virus; DENV: Dengue virus; YFV: yellow fever virus; WNV: West Nile virus; CHIKV: Chikungunya virus; RVFV: Rift Valley fever virus; TBEV: tick-borne encephalitis virus; SFTSV: Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus; EBOV: Ebola virus; MARV: Marburg virus; LASV: Lassa virus; NiV: Nipah virus.

3　蟲媒病毒病——最重要的被忽略的熱帶傳染病，是人類將要長期面對的重要傳染病

人類已經成功消除天花，脊髓灰質炎也即將被消滅，全世界傳染病病譜正在發生巨大變化。但是人類還將面臨各種傳染病的威脅,據世界衛生組織估計，艾滋病、結核、瘧疾及被忽視的熱帶傳染病是人類將長期面對的傳染病[25]。被忽略的熱帶傳染病(Neglected Tropic Disease，NTD)是經水、土壤、食物、動物或昆蟲叮咬而感染寄生蟲,細菌,病毒等微生物引起的一類疾病。大部分被忽略的熱帶傳染病流行于低緯度熱帶貧困地區，由于各種原因而未被重視[26]。由節肢動物做為媒介可以引起多種人畜動物疾病的蟲媒病毒和蟲媒病毒病,如前文已經提到的登革熱，基孔肯雅熱，西尼羅熱和乙腦等均屬于被忽略的熱帶傳染病。這些疾病不僅在熱帶貧困地區流行,同時，伴隨著宿主動物或媒介昆蟲的遷移甚至人群的流動，也在美國或歐洲等許多發達國家或地區流行,并引起極大公共衛生負擔[26]。如裂谷熱病毒(Rift valley fever virus，RVF“V”)為非洲蟲媒病毒，1977年傳入中東造成上萬人發病，死亡數百人[27]；1999年西尼羅病毒傳入美國后已經造成數萬人患病，該病毒已經在美國本土存在(Endemic)[28]。因此蟲媒病毒與蟲媒病毒性疾病是全世界各國公共衛生安全的需求。

蟲媒病毒可以在吸血昆蟲體內復制并通過叮咬將病毒傳染給野生動物，病毒借此維持其自然界循環。蟲媒病毒傳播過程中需要適應多種媒介和宿主動物的感染屏障，病毒不斷出現重組/重配變異以適應各種進化壓力。研究顯示，目前流行的Zika病毒NS1基因編碼發生變異使其更適合于人類管家基因(housekeeping genes)，從而使病毒更容易在人-人之間傳播[29]。2012年美國德克薩斯州流行的西尼羅病毒在病毒結構基因第345為x氨基酸到z氨基酸的變異，造成當地成人病毒性腦炎患者比例大幅度增加。由此可見，蟲媒病毒是一類高度變異的病毒，在傳播過程中為適應多種媒介和宿主動物的感染屏障，蟲媒病毒不斷出現重組/重配變異以適應各種進化壓力。因此，目前出現的Zika病毒感染可能僅僅是開始，很可能會出現第二個或者第三個類似Zika病毒的“新蟲媒病毒”。

蟲媒病毒屬于“老病毒”，100余年前即發現黃熱病毒為蚊蟲傳播病毒，上世紀1950-1980年代蟲媒病毒研究有較大發展，此后由于多種原因，蟲媒病毒研究在世界各國，無論研究規模，研究機構和研究人員數量均在下降。為了應對不斷出現的蟲媒病毒性疾病的流行，需要加強蟲媒病毒研究復合型人才的培養，包括病毒學、昆蟲學、生態學、傳染病學和臨床醫學等多種領域知識和技能的培訓，培養出既了解昆蟲生物學和生態學，又懂得臨床醫學和傳染病學的從事蟲媒病毒的復合型研究人才對于蟲媒病毒研究非常重要。加強對臨床醫生蟲媒病毒病相關知識的培訓，使醫生了解蟲媒病毒感染性疾病的臨床特點，在臨床發現蟲媒病毒感染病例和相關疾病。此外，還要加強國際間合作，加強區域性蟲媒病毒研究中心的合作以及時應對國際間流行的各種蟲媒病毒病，從而提高蟲媒病毒與蟲媒病毒病的國際聯防聯控水平。

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Zika virus: a new challenge to arboviral diseases

LI Xiao-long1，YAN Yan-sheng2，WANG Huan-yu1，LIANG Guo-dong1

(1.NationalInstituteforViralDiseaseControlandPrevention，ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention，Beijing102206，China;2.FujianProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention，Fuzhou350001，China)

Zika virus (ZIKV) is an emerging arbovirus，and Aedes is the major vector of it. The manifestations of its infection include fever，arthralgia，rash，and other symptoms typical of arboviral infection. Recently，large outbreaks of Zika virus have occurred in several countries of Americas since 2015. In addition to manifestation of fever，arthralgia，rash，more and more evidence demonstrated that microcephaly，Guillain-Barre syndrome and meningoencephalitis are also assosiated with Zika virus infection. Moreover，ZIKV can be spread through sexual transmission. Thus，from the perspective of symptoms and the degree of prevalence，the modern Zika virus is considered a “novel virus” that is completely different from the Zika virus discovered in 1947. This article systematically reviewed the latest progress of studies related to ZIKV infection and put forward the idea that ZIKV and its infection poses a new challenge to arboviral diseases.

Zika virus; arbovirus; microcephaly; Guillain-Barre syndrome

Liang Guo-dong，Email: gdliang@hotmail.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.09.011

梁國棟，Email：gdliang@hotmail.com

1.中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所，北京102206

2.福建省疾病預防控制中心，福州350001

R373.3

A

1002-2694(2016)09-0819-06

2016-07-22；

2016-08-10

國家自然科學基金項目(No. 81290342)；傳染病預防控制國家重點實驗室發展基金項目(No. 2014SKLID103)聯合資助

Supported by grants from National Natural Science Foundation of China (No. 81290342), and Development Grant of State Key Laboratory of Infectious Disease Prevention and Control (No. 2014SKLID103)