去氫表雄酮合成研究進展

何智鵬，金燦

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

去氫表雄酮合成研究進展

何智鵬，金燦*

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

去氫表雄酮對生命代謝活動起著重要的調節作用，具有抗衰老、抗腫瘤、抗抑郁等作用。綜述了去氫表雄酮的幾種合成方法，并對合成方法進行了分析總結。

去氫表雄酮；化學合成；生物合成

0　前言

去氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone），化學名（3β）-3-羥基-5-烯-17-甾酮，簡稱DHEA（Figure 1）。去氫表雄酮是20世紀的重要發現之一，是人體血液循環中最為豐富的甾體物質，是人體內40多種激素合成所必需的前提物質，在人體內的含量會隨年齡的變化而變化［1］。DHEA具有廣泛的生理活性，可預防心血管、糖尿病［2］等疾病，也應用于治療抑郁癥［3］、提高免疫力、抗衰老和抗腫瘤等方面，同時它也是合成米非司酮、曲螺酮、炔諾酮、醋酸阿比特龍［4］等甾體藥物的一個關鍵中間體。近幾年來，DHEA在臨床上的應用是當前的熱門。

Figure 1

1　合成路線

目前，去氫表雄酮獲得方法主要有化學合成，生物合成和從天然產物中提取。以下就國內外對DHEA的研究概況作一概述。

1.1化學法合成DHEA

化學法合成去氫表雄酮主要以薯蕷皂苷元，4-AD以及各種甾醇為原料合成。其中薯蕷皂苷元是傳統生產甾體激素類藥物的重要基礎原料，近年來薯蕷資源日益短缺，因此尋求以其他方法或原料制備DHEA具有較大意義。

1.1.1以薯蕷皂苷元為原料

以薯蕷皂苷元的酯化物為原料，經過高溫裂解，氧化，堿性水解，得到醋酸妊娠雙烯醇酮酯，再經肟化、貝克曼重排、水解得到DHEA［5］，總收率60%，這也是現在工業上用得較多的一種方法（Scheme 1）。該工藝用到毒性大的吡啶，在重排時用到了苯和三氯氧磷，危險性大，且環境污染嚴重。

1.1.2以醋酸妊娠雙烯醇酮酯為原料

與前一工藝（Scheme 1）相比，此工藝［6］肟化反應時用醋酸鈉作為堿，不但價格比吡啶低，而且環境污染小，后處理方便。重排反應用對甲苯磺酰氯替代POCl3，三乙胺做縛酸劑，CH3OH替代苯做溶劑，有利于減少對環境的污染，降低成本，而且毒性也較低。再經過堿水解，酸中和，活性炭脫色得到DHEA，收率86%（Scheme 2）。

Scheme 2

1.1.3以膽固醇為原料

Scheme 3

1935年，Everett S［7］等人嘗試用膽固醇等甾醇通過6步反應合成DHEA，但反應過低，且過程復雜，污染較大，該方法的嘗試也為后續DHEA合成多了一種原料選擇（Scheme 3）。

1.1.4以雄甾-5-烯-3β，17β-二醇為原料

Scheme 4

1973年，Hosoda H［8］等用雄甾-5-烯-3β，17β-二醇，利用位阻效應選擇性地保護3位羥基，再用三氧化鉻氧化17位羥基，之后脫保護得到DHEA。這條路線（Scheme 4）在硅試劑保護時部分17位的羥基也會被保護，降低了反應收率，也增加了硅試劑的使用，硅試劑較昂貴，三氧化鉻的使用對環境污染也較大，收率64%。

1.1.5以4-AD為原料

Scheme 5

以4-AD為原料合成DHEA（Scheme 5），這工藝的開發有助于減少對傳統原料薯蕷皂苷的需求，這有助于對野生資源的保護和減少對環境的污染［9］。該工藝先將三位共軛羰基乙酰化，再保護17位羰基，之后經過還原，水解得到DHEA，工藝環保且操作簡單，精煉后的收率80.8%。

1.2生物法合成DHEA

Scheme 6

此條路線［10］是利用微生物發酵生產DHEA（Scheme 6），原料是植物甾醇（菜籽甾醇，菜油甾醇等），先將3位羥基保護，再利用微生物發酵脫去17位飽和支鏈，最后經過水解得到DHEA。生物合成具有原料來源廣，反應步驟簡短等優點，解決了傳統化學合成路線中原料來源緊缺等問題，不過反應液成份較復雜，后處理分離繁瑣。

Stephanie JW［11］等人在1958年運用生物法合成DHEA、睪酮、雌酮及雌二醇-17β硫酸酯。系統中需Mg2＋和三磷酸腺苷或被還原二磷酸吡啶核苷酸增強活性。

1.3從天然產物中提取DHEA

1936年，德國專利報道，用丙酮溶除類脂和脂肪，剩余物再用稀鹽酸或醋酸在50°C下水解，從孕婦尿液和血液中可以分離得到DHEA［12］。

2001年，姚菊英［13］等從薯渣中提取得到DHEA（Scheme 7）。預發酵對提高產率有明顯效果，但時間需要兩天，所需時間較長。該提取方法存在幾個問題：成本較高，廢棄物較多，DHEA含量很低，在萬分之五左右。

Scheme 7

2010年，Hu G［14］運用自然發酵法在山藥中提取DHEA。先通過內源酶的酶解，然后加酸水解，水解物用石油醚提取，得出較佳的提取條件為料液比1:20，60℃水浴發酵48 h，然后用硫酸90℃下酸解24 h，索式提取24 h，最終DHEA收率可達5.73mg/100 g。

DHEA大都集中于動物器官，組織內，含量低，提取困難。天然產物內含有其他與DHEA結構類似的化合物，如薯蕷皂苷等，這造成了DHEA提取收率低，分離困難等問題。

2　小結

綜上所述，從天然產物中提取DHEA收率較低，在提取過程中容易受薯蕷皂苷干擾，且總流程冗長，耗時較多，難以實現大規模推廣使用。用生物法制備DHEA，以植物甾醇為原料，成本較低，反應路線較短，環境污染較少，但后處理較為繁瑣，產物種類較多，不易分離。化學方法合成DHEA具有操作簡單，后處理簡單，收率高等優點，相比于其他兩種具有較好的工業化前景。以4-AD替代傳統工藝中的薯蕷皂苷元，有助于對野生資源的保護，且成本較低，具有較好的研究價值。

［1］馬志民，劉蘭服，姚海蘭，等.脫氫表雄酮研究進展［J］.河北農業科學，2014，18（3）:60-62.

［2］Goncharov N P，Katsya G V.Neurosteroid dehydroepiandrosterone and brain function［J］.Fiziologiya Cheloveka，2013，39（6）:120–128.

［3］Parson，T D，Kpatz K M，Thompson E.DHEA supplementation and congnitin in postmenopausalwomen［J］.Intern.J. Neuroscience，2006，116:141-155.

［4］Potter G A，Hardcastle IR，Jarman M.Aconvenient，large-scale synthesis of abiraterone aetate［3β-acetoxy-17-（3-pyrid l）androsta-5，16-diene］，a potential new drug for the treatment of prostate cancer［J］.Org.Prep.Proced. Int.，1997，29:123-128.

［5］Testa F，Fava L.Preparazione del△5-androsten-3β-ol-17-one acetato dal△5，16-pregnandien-3β-ol-20-on acetato［J］.Gazz.Chim.Ital.，1957，87:971-975.

［6］申利群，左前進，雷福厚，等.去氫表雄酮的合成:CN，102212099A［P］.2011-10-12.

［7］Everett S，Wallis E F.The preparation of dehydroan-drosterone from cholesterol［J］.J.Amer.Chem.Soc.，1935，57: 1504-1506.

［8］Hosda H，David K，Fukushima F J.Convenient，high yield conversion of androst-5ene-3β-17β-diol to dehydroisoandrosterone［J］.J.Org.Chem.，1973，38（24）:4209-4211.

［9］劉喜榮，蔣青鋒.去氫表雄酮的制備方法:CN，102603841A［P］.2012-7-25.

［10］劉喜榮，孟浩，楊坤.用微生物發酵制備去氫表雄酮的方法:CN，102816825A［P］.2012-12-12.

［11］Stephanie JW，Thomas E G，Russell A P.The biological actions of dehydroepiandrosterone involvesmultiple receptors［J］.Drug.Metab.Rev.，2006，38:89-116.

［12］秦學孔，李楠.天然植物性激素DHEA的研究進展［J］.中草藥，2000，31（11）:871-873.

［13］姚菊英，彭輝.紅薯中DHEA的提取［J］.江西教育學院學報（自然科學），2001，22（6）:39-40.

［14］Hu G，Linning R，McCallum B et al.Generation of a wheat leaf rust，Puccinia triticina，ESTdatabase from stage-specific cDNA libraries［J］.MolPlantPathol，2007，8（4）:451-467.

The Synthesis Development of Dehydroepiandrosterone

HE Zhi-peng，JIN Can
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Dehydroepiandrosterone（DHEA）plays an important regulation role in life metabolic activities,it shows anti-aging,anti-neoplastic and anti-depressant activities.This article summarized several representative the syntheticmethods of DHEA and reviewed the advantages and disadvantages of thesemethods.

dehydroepiandrosterone；chemical synthesis；biosynthesis

1006-4184（2016）9-0007-03

2016-02-29

何智鵬(1991-)，男，碩士研究生在讀，研究方向：藥物中間體合成。

金燦，E-mail：jincan@zjut.edu.cn。