β-熊果苷合成新方法

陳方達，陳耀籠，張洋

（嘉興學院生物與化學工程學院，浙江嘉興314001）

β-熊果苷合成新方法

陳方達，陳耀籠，張洋

（嘉興學院生物與化學工程學院，浙江嘉興314001）

以1,4-苯二酚為原料經選擇性烴化反應、乙酰化及脫芐氫解反應得到4-乙酰氧基苯酚，然后與五乙酰葡萄糖進行糖苷化反應，最后脫乙酰保護基制備得到β-熊果苷，總收率34.7%。該方法提高了苯酚單乙酰化的選擇性，簡化了純化操作步驟，提高了產品質量及收率。

β-熊果苷；4-乙酰氧基苯酚；合成

β-熊果苷（β-Arbutin），化學名為4-羥基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷（p-Hydroxy-phenyl-β-D-glucopyranoside），結構如圖1所示。研究表明［1］，熊果苷通過對酪氨酸酶產生競爭性及可逆性抑制，從而阻斷多巴及多巴醌的合成，進而抑制黑色素的生成，達到祛除色斑和美白效果，并作為一種新型安全有效的美白劑添加于高端化妝品中。

圖1　β-熊果苷的結構

由于受到天然資源的匱乏、提取步驟復雜及提取產率低等原因，β-熊果苷主要通過化學合成法。通用的合成方法有：（1）選擇性保護葡萄糖和1,4-苯二酚上的羥基；（2）通過糖苷化反應制得氧苷；（3）將保護基脫除得到目標產物。文獻報道的用于1,4-苯二酚的保護方法為單乙酰基［2］、單苯甲酰基［3］或單芐基［4］保護法，其中單乙酰基保護法由于保護基與五乙酰葡萄糖的保護基相同，可在糖苷化反應后一步脫除而最為常用。然而，1,4-苯二酚在進行單乙酰保護時會產生大量的雙乙酰化產物，大大影響產品收率。

本文在研究了1,4-苯二酚結構及反應活性的基礎上，設計了一條新的4-乙酰氧基苯酚的合成方法，進而得到了一條新的β-熊果苷的制備方法。該路線以1,4-苯二酚為原料與氯芐發生氧烴化反應制備得到4-芐氧基苯酚（2），然后再與乙酸酐發生氧酰化反應得到4-芐氧基苯酚乙酸酯（3），最后常壓下氫解脫去芐基得到4-乙酰氧基苯酚（4）。（4）與全乙酰葡萄糖（5）在三氟化硼乙醚催化下發生糖苷化反應得到全乙酰熊果苷（6），最后在甲醇-甲醇鈉的作用下脫去乙酰保護基得到目標產物β-熊果苷（1）。

1　實驗部分

1.1主要原料和實驗儀器

X-6顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司，溫度計未校正）；INOAVA 400 MHz型核磁共振儀（TMS為內標）；試劑均為市售化學純或分析純。

圖2　β-熊果苷合成路線

1.2合成

1.2.14-芐氧基苯酚的合成

在250mL的三口燒瓶中加入11.0 g（0.1mol）對苯二酚，4.0 g（0.1 mol）NaOH及11mL的水，向三口瓶中滴加11.5m L（0.1mol）氯化芐與20 mL乙醇的混合液，滴畢，80℃攪拌回流80 min。冷卻，用稀鹽酸調節至pH=3。抽濾，濾餅用水洗后，加1mol/L的NaOH溶液200mL，再次抽濾，取濾液用3mol/L的HCl酸化，沉淀抽濾，水洗，干燥得淡黃色固體。用乙醇-水混合溶劑重結晶干燥得淺棕色固體16.2 g，收率為81.0%，熔點為119.8℃～120.6℃。與文獻［5］報道相符。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：4.979（s，2H，-CH2-），6.654～6.830（dd，4H，ArH），7.376～7.410（M，5H，ArH），8.990（s，1H，-OH）。

1.2.24-芐氧基苯酚乙酸酯的合成

在100mL的三口燒瓶中，加入10.0g（0.05mol）4-芐氧基苯酚，25 mL（0.26 mol）乙酸酐，2.1 g碳酸鈉，加熱回流2 h，冷卻，倒入到冷水中，攪拌，抽濾，干燥得淺棕色固體11.8 g，收率為97.5%，熔點為120.1℃～120.5℃。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：2.233（s，3H，-CH3），5.093（s，2H，-CH2-），7.026（s，4H，ArH），7.440（M，5H，ArH）。

1.2.34-乙酰氧基苯酚的合成

在100mL的三口燒瓶中加入6.05g（0.025mol）4-芐氧基苯酚乙酸酯，1.0 g Pd/C，30 mL四氫呋喃，向三口瓶內充滿氫氣，封口后室溫攪拌4 h，過濾，除去反應溶劑，得白色顆粒狀固體3.5 g，收率為92.1%，熔點為60.8℃～62.1℃。與文獻報道［2］相符。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：2.170（s，3H，-CH3），6.689～6.863（dd，4H，ArH），9.120（s，1H，-OH）。

1.2.4五乙酰葡萄糖的合成

在250 mL的三口燒瓶中，加入4.0 g無水乙酸鈉，5.0 g（0.028 mol）葡萄糖，50mL乙酸酐，沸水浴加熱回流3 h，倒入250 mL的冰水浴中冷卻析晶，抽濾，干燥得到淡黃色粗品，用乙醇重結晶得白色固體8.8 g，收率為80.6%，熔點為112.6℃～113.5℃。與文獻報道［6］相符。

1.2.5全乙酰熊果苷的制備

參照文獻［3］報道的方法，向100 mL的三口燒瓶中加入1.0 g（0.0026mol）的五乙酰葡萄糖，0.6 g（0.0039 mol）4-乙酰氧基苯酚，10mL二氯甲烷，1.0 m L三乙胺及1.5 mL三氟化硼乙醚液，30℃～50℃反應18 h。加入20mL水，分取有機層，水洗，加入無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干，再用適量甲醇重結晶，得全乙酰熊果苷0.7 g，收率為56.6%，熔點為144.8℃～146℃，與文獻報道相符。（1HNMR：DMSO，400 MHz，δppm）：2.011（s，12H，-CH3×4），2.070（s，3H，-CH3），3.611～3.872（m，4H，-CH×4），4.170～4.188（d，1H，-CH），5.256～5.289（m，2H，-CH2），6.689～6.863（dd，4H，ArH）。

1.2.6熊果苷的制備

在100mL的三口燒瓶中，加入4.82 g全乙酰熊果苷（0.01mol），50mL的無水甲醇，50℃溫水浴搖床震蕩溶解，加入1mL 0.2mol/L甲醇鈉的甲醇溶液，保溫震蕩4 h，調節pH值至中性，減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結晶后得白色針狀晶體2.3 g，熔點為196.8℃～198.2℃，收率為84.5%。與文獻報道［2］相符。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：3.130～3.486（m，4H，-CH×4），4.166～4.170（d，1H，-CH），4.756～4.889（m，2H，-CH2），6.582～6.591（dd，4H，ArH）。

2　結論

在新路線中，由于芐基體積效應的影響，1,4-苯二酚可選擇性高收率地生成單芐基化產物（2），然后再進行乙酰化及常壓脫芐氫解得到4-乙酰氧基苯酚（4），產品純度高，收率高，純化步驟簡單。

［1］Iozumi K,Hoganson G E,Pennella R.Role of tyrosinase as the determinant of pigmentation in cultured human melanocytes［J］.Journal of Investigative Dermatology，1993, 100（6）:806-811.

［2］李雯,劉宏民,章亞東.熊果苷的相轉移催化合成法［J］.鄭州工業大學學報，1999,20（2）:42-44.

［3］Lee Y S,Kim B T,Min Y K,et al.Preparation method of arbutin intermediates:US,2001053846［P］.2001-04-20.

［4］邵穎,汪霞,孔榮祖.熊果苷的合成［J］.江蘇化工,1996, 24（2）:24-25.

［5］向紀明,柳林,金華鋒.氫醌單芐醚的合成研究［J］.精細石油化工,2003,1（1）:47-49.

［6］俞繼華,肖紅新.α-五乙酰葡萄糖的合成［J］.化學推進劑與高分子材料,2000,（3）:28-29.

Preparation M ethod ofβ-Arbutin

CHEN Fang-da,CHEN Yao-long,ZHANG Yang
（College of Biologicaland Chemical Engineering，Jiaxing University，Jiaxing，Zhejiang 314001，China）

4-acetoxyphenol was synthesized from hydroquinone through selective alkylation,acetylation and hydrogenolysis reaction.After thatβ-Arbutin was prepared through glycosidation and deprotecttion from 4-acetoxyphenol and pent acetyl-β-D-glucose.Total yield was 34.7%.Themethod improved the selectivity of phenol acetylation,simplifies the operation steps,and improves the quality and yield of the product.

β-arbutin；4-acetoxyphenol；synthesis

1006-4184（2016）9-0029-03

2016-02-24

嘉興學院重點SRT項目（85175050）。

陳方達（1996-），男，本科生。E-mail：897122160@qq.com。