結合QSAR、分子對接和動力學模擬剖析小分子與不同受體的結合親和力

伍智蔚， 易忠勝*， 董 露， 馮理濤

(廣西高校食品安全與檢測重點實驗室，巖溶地區水污染控制與用水安全保障協同創新中心，桂林理工大學化學與生物工程學院，廣西桂林 541004)

多溴二苯醚(Polybrominated Diphenyl Ethers,PBDEs)是一類阻燃添加劑，已廣泛應用于商業和家用產品[1]。近年來，在動植物體[2 - 4]中均檢出PBDEs，而通過食物鏈PBDEs最終會在人體內蓄積[5 - 7]。值得注意的是，PBDEs對人體造成不同的毒性作用[8,9]。此外，PBDEs經過體外代謝和藻類植物可以轉化為毒性更高的羥基化物(OH-PBDEs)，從而造成二次污染[10]。因此，研究PBDEs和OH-PBDEs的各項毒性指標變得越來越重要。PBDEs和OH-PBDEs的標準樣品難以獲取且實驗成本很高，目前僅有少部分的PBDEs同系物被測定各項活性指標。定量構效關系方法(QSAR)和分子對接技術可在有限的實驗數據和晶體模型基礎上，利用數學建模方法建立基于PBDEs或OH-PBDEs分子結構特征的各項生物活性的預測模型，能夠有效評估PBDEs或OH-PBDEs同系物的各項生物活性及機理[11]。然而，QSAR局限于大數據量目標物的構效分析，分子對接由于其分子的剛性對接模型具有不確定性[12]。

本文在前人的工作基礎上，分別利用比較分子相似性指數法(CoMSIA)和分子全息定量構效關系法(HQSAR)構建模型，研究PBDEs和OH-PBDEs對芳基碳氫化合物親和力受體(AhR)和甲狀腺轉運蛋白(TTR)的毒性親和力，并結合分子對接[13]剖析其相關結合機理。此外，通過分子動力學模擬(MD)技術，探討模型結合動態模擬過程。本文從靜態和動態兩個方面分別探討AhR和TTR的親和力，有效避免了QSAR和分子對接的缺陷，不僅建立了具有高預測能力模型還可視化地解釋結合的過程。……