不同CRRT治療劑量對嚴重膿毒癥患者細胞因子清除及預后的影響

饒龍華　肖學琴　王繼峰　陳　君

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不同CRRT治療劑量對嚴重膿毒癥患者細胞因子清除及預后的影響

饒龍華肖學琴王繼峰陳君

目的：探討連續性血液濾過(CRRT)不同治療劑量對嚴重膿毒癥患者細胞因子清除及預后的影響。方法：選取2014年1月～2015年10月我院ICU收住院因嚴重膿毒癥患者行CRRT治療的80例患者作為研究對象，隨機分為A組和B組，A組患者采用高劑量即濾出液劑量≥35 ml/(kg·h)治療，B組采用低劑量即濾出液量<35 ml/(kg·h)治療。治療前及CRRT治療48 h后采集血樣常規送檢獲得兩組患者血氣、肝腎功能以及細胞因子IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等指標，同時記錄慢性健康狀況評分(APACHE Ⅱ評分)情況。結果：CRRT治療48 h后，心率、乳酸、肌酐、尿素氮以及ALT和APACHE Ⅱ評分比較，A組的降低值高于B組；細胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α的降低值A組高于B組。兩組患者的28 d生存率比較差異無統計學意義，但A組患者機械通氣時間及ICU住院時間少于B組患者。結論：嚴重膿毒癥患者CRRT能有效地清除細胞因子，減少機械通氣及ICU住院時間。

嚴重膿毒癥；細胞因子；預后doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2016.17.028

膿毒癥是臨床上常見的危重疾病，多由嚴重感染、創傷、休克以及大手術等誘發，伴有全身炎癥反應及多器官功能障礙。國內報道的重癥膿毒癥病死率高達43.9%[1]，國外文獻報道為30～50%[2]。體內炎癥介質大量釋放而引起免疫失控，造成自身損害的炎癥反應是嚴重膿毒癥發病的重要環節[3]。除了抗感染、補液等治療手段，連續性腎臟替代治療(CRRT)可以降低膿毒癥患者的炎癥反應、恢復免疫平衡狀態以及改善血管內皮功能。研究顯示CRRT治療可以顯著降低嚴重膿毒癥患者的TNF-α，IL-6，IL-8，C3a等炎癥因子，糾正電解質及酸堿平衡紊亂，提高存活率[4-6]，目前對于高劑量是否可以提高生存率存在爭議[7]。我科通過不同劑量CRRT治療前后嚴重膿毒癥患者感染指標、細胞因子的變化，探討不同劑量濾出液對清除細胞因子的效果和預后的相關性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2014年1月～2015年10月我院ICU收治的，因嚴重膿毒癥行CRRT治療的住院患者80例為研究對象。入組條件：(1)符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》關于嚴重膿毒癥的診斷標準，經ICU主治及以上職稱醫師診斷。(2)年齡>18歲。(3)腎臟內科醫師會診后診斷為急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)[3]，需要行CRRT治療且治療模式為CVVHF的住院患者。(4)家屬同意參加并簽署知情同意書。排除標準：(1)既往患有慢性腎衰竭，需行常規透析治療者。(2)接受過腎移植術者以及長期服用免疫抑制劑者。(3)患有系統性紅斑狼瘡等自身免疫病者。隨機將80例患者分成A組和B組，A組43例患者采用濾出液劑量>35 ml/(kg·h)進行治療，B組37例患者采用濾出液劑量≤35 ml/(kg·h)進行治療。A組中男28例，女15例；平均年齡為(59.77±11.67)歲；重癥胰腺炎17例，肺部感染10例， 腹腔感染10例，其他6例。B組中男20例，女17例；平均年齡為(60.70±9.45)歲；重癥胰腺炎18例，肺部感染9例，腹腔感染7例，其他3例。兩組患者在性別、年齡、原發病等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均給予常規治療，包括抗生素控制感染清除感染灶、營養支持、維持電解質及酸堿平衡及控制血糖等。根據血氣分析及臨床癥狀必要時行機械通氣治療。腎內科醫師會診后12 h內即開始CRRT治療，所有患者均在ICU行床邊CRRT治療，治療模式均為CVVHF，血流量100～180 ml/min，濾器包括聚砜膜和AN69膜。血管通路為中心靜脈留置導管，包括股靜脈、頸內靜脈和鎖骨下靜脈，置換液為某醫院配方[8]。抗凝方法包括普通肝素、低分子肝素和枸櫞酸抗凝。濾出液劑量=置換液量+超濾量。A組濾出液劑量>35 ml(kg·h)，B組濾出液劑量≤35 ml(kg·h)。

1.2.2標本采集CRRT治療前和治療后48 h從患者動脈端抽取動脈血10 ml，5 ml送我院檢驗科用于血常規、血氣、肝腎功能等常規檢測，另外5 ml動脈血冰盒送中心實驗室，經3000 r/min離心15 min后取上清液，置于-80 ℃冰箱保存。統一采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等細胞因子。

1.3評價指標記錄CRRT治療前及治療48 h后的心率、平均動脈血壓、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、APACHE Ⅱ評分等數據。

1.4統計學處理應用SPSS 16.0軟件進行統計分析，正態分布的計量資料的比較采用重復測量設計的方差分析和t檢驗，偏態分布的計量資料比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2　結　果

2.1兩組患者治療前后生命體征各項檢驗指標、炎癥因素及APACHE Ⅱ評分比較(表1)

表1　兩組患者治療前后生命體征、檢驗指標及炎癥因子及APACHE Ⅱ評分比較±s)

2.2兩組患者機械通氣時間及ICU住院時間比較(表2)

表2　兩組患者機械通氣時間及ICU住院時間比較

注：1)為t值，2)為u值

3　討　論

膿毒癥是臨床常見危急重癥，易誘發多器官功能障礙綜合征(MODS)，是ICU導致患者死亡的重要原因[7]。體內炎癥介質大量釋放而引起免疫失控在膿毒癥病情發展過程發揮了重要作用，研究顯示，CRRT可以調整機體的免疫應答反應，消除間質水腫，改善微循環和細胞攝氧能力，同時調整電解質紊亂和清除膿毒癥相關的炎癥介質如TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，阻斷炎癥反應放大，恢復患者的免疫平衡，穩定內環境，改善血流動力學等，其在治療膿毒癥方面應用的越來越廣泛[9]。

結果顯示，48 h CRRT單次治療后患者的乳酸、肌酐、尿酸氮和ALT以及AST的檢驗數值均較治療前有明顯降低，提示CRRT治療的CVVHF模式對小分子溶質、代謝產物的清除具有較好清除效果。有文獻證實，乳酸水平可作為評估疾病嚴重程度及預后的重要指標，早期有效地清除血乳酸可以改善組織細胞灌注和氧合[10]，本結果顯示A組患者治療后pH升高值以及乳酸降低值均高于B組患者，提示高濾出液劑量CVVHF治療對改善酸中毒和組織灌注、提高細胞氧合優于低濾出液劑量治療模式。膿毒癥休克時伴有嚴重的感染以及炎癥因子的大量釋放，常規給予積極抗感染、液體復蘇、多器官功能支持治療等。在炎性因子“瀑布效應”的影響下，繼續對器官功能造成損害，同時治療使用多種藥物，均引起嚴重的肝腎功能損傷[11]。結果顯示高濾出液劑量治療對于肝腎功能的改善優于低濾出液劑量治療模式，高劑量患者治療后肌酐、尿素氮、ALT和AST的降低水平均明顯高于低劑量組。本次研究結果顯示CVVHF治療對患者的體溫也有顯著的改善，考慮原因可能除了是治療本身的作用之外，還與CVVHF 治療時置換液溫度的設定產生一定的物理降溫效果相關。

急性炎癥應答過程的細胞因子主要由激活的淋巴細胞及單核-吞噬細胞產生，研究顯示TNF-α是膿毒癥導致炎癥遞質失控性釋放的關鍵性促進因子，IL-1可以能增加TNF-α對機體的損害作用，而IL-10是重要的負性調節因子和抗炎介質。疾病的轉歸主要取決于免疫的平衡狀態，免疫過度或者抑制均有嚴重損害[12]。本次研究結果顯示CRRT治療48 h后，兩組患者的炎癥因子IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α水平均較之前降低，提示CRRT治療對清除炎癥介質具有良好效果，與國內其他研究結果一致[13]。而IL-10指標的比較差異無統計學意義(P>0.05)，由此提示高劑量治療較低劑量治療模式，對于清除炎癥因子，恢復免疫平衡具有良好效果。

治療結束后患者的APACHEⅡ評分較治療前有顯著改善，這可能與電解質平衡、氧合改善以及炎癥介質的大量清除有關。高劑量組患者的機械通氣時間以及ICU住院時間明顯低于低劑量組。國外的一項研究與本次研究結果一致[14]。提示膿毒癥治療效果主要取決于原發病的治療，CRRT可以延緩病情進展，穩定免疫狀態，對于減輕疾病嚴重程度以及加速疾病轉歸具有良好的效果。

綜上所述，在膿毒血休克的患者中，CVVHF可以糾正電解質及酸堿平衡紊亂、清除代謝產物以及炎癥因子。高濾出液劑量的治療模式與低濾出液劑量相比，在降低疾病嚴重程度、加速疾病轉歸、減低ICU住院時間等方面具有較大優勢。

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(本文編輯劉學英)

Influence of different CRRT therapeutic doses on cytokines scavenging and prognosis of severe sepsis patients

RAO Long-hua,XIAO Xue-qin,WANG Ji-feng

(Xiangyang Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Xiangyang441000)

CHEN Jun

(Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou510280)

Objective:To explore the influence of different therapeutic doses of continuous renal replacement therapy (CRRT) on cytokines scavenging and prognosis of severe sepsis patients.Methods:Selected 80 inpatients receiving CRRT for severe sepsis in ICU of our hospital from January 2014 to October 2015 as research objects, randomly divided them into group A and group B. Group A patients adopted treatment of high dose referring to percolate dose ≥35 ml/(kg·h), while group B adopted treatment of low dose referring to percolate dose ≤35 ml/(kg·h). Before the treatment and 48 hours after the treatment, collected blood sample for routine examination, obtained indicators of blood gas, hepatic and renal function and cytokines IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α of patients in the two groups, and simultaneously recorded chronic health condition score (APACHE Ⅱscore) condition.Results:Compared the heart rate, lactic acid, creatinine, urea nitrogen, ALT and APACHE Ⅱscores 48 hours after CRRT, the reduced value of group A was higher than that of group B; the reduced values of cytokines IL-1β, IL-6 and TNF-α of group A were higher than those of group B. The difference in 28 d survival rates of patients in the two groups was of no statistical significance, but the mechanical ventilation time and ICU stay of group A were shorter than those of group B.Conclusion:CRRT on severe sepsis patients can effectively clear cytokines, and shorten mechanical ventilation and ICU stay.

Severe sepsis;Cytokine;Prognosis

441000襄陽市湖北醫藥學院附屬襄陽醫院(饒龍華，肖學琴，王繼峰)，南方醫科大學珠江醫院(陳君)

饒龍華：女，本科，主管護師

陳君

2016-02-19)