血清腫瘤標志物在慢性阻塞性肺病中的臨床意義

劉源源　方申存

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·論著·

血清腫瘤標志物在慢性阻塞性肺病中的臨床意義

劉源源1方申存2

目的探討血清中腫瘤標志物在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的含量及臨床意義。方法選取COPD患者和健康志愿者各60例，采用化學免疫發光法檢測血清和肺泡灌洗液中癌胚抗原(CEA), 細胞角蛋白19(CYFRA21-1)，神經元特異性烯醇化酶(NSE)，癌抗原125(CA125)和糖類抗原199(CA19-9)的含量；ELISA法檢測血清中C反應蛋白(CRP)含量；并分析血清中增高的腫瘤標志物與COPD分級、肺功能、血氣分析及CRP的相關性；比較抗炎治療前后COPD患者血清腫瘤標志物的變化。結果血清CA125和CA19-9水平在COPD組中明顯高于健康對照組(P<0.05)；血清CA125和CA19-9的水平隨著COPD嚴重程度分級的增加而增高(P<0.05)；抗炎治療后血清CA125較治療前明顯下降(P<0.05)。COPD患者血清中CA125和CA19-9的水平與肺功能參數(FEV1,%pre和FEV1/FVC)和氧分壓呈負相關，血清中CA125與血清CRP呈正相關(P<0.05)。COPD患者肺泡灌洗液中CA125和CA19-9的含量明顯高于血清中的含量(P<0.05)。結論COPD患者血清中CA125 和CA19-9的水平明顯增高，通過檢測血清CA125 和CA19-9的水平可以預測COPD病情的嚴重程度。

肺疾病，慢性阻塞性；腫瘤標志物；糖類抗原125；糖類抗原19-9

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病,氣流受限不完全可逆、呈進行性發展[1-2]。慢性炎癥是造成COPD經久不愈和進行性加重的重要因素[3]。近年研究發現，多種血清腫瘤標志物如糖類抗原19-9(carbohydrate antigen-19-9, CA19-9)和糖類抗原125(carbohydrate antigen-125, CA125)與慢性炎癥密切相關[4-6]。但血清腫瘤標志物與慢性阻塞性肺病發生、發展是否具有相關性，目前尚未有文獻報道。本研究通過檢測60例COPD患者血清中的腫瘤標志物，以探討血清腫瘤標志物與COPD的關系。

資料與方法

一、臨床資料

選取2013年6月至2015年2月期間在南京市胸科醫院門診和住院治療的COPD患者共60例，其診斷均符合中華醫學會呼吸病學分會所制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》診斷標準，排除惡性腫瘤及其他嚴重心、肝、腎等臟器重要疾病[7]。其中男35例, 女25例,年齡 50～85歲, 平均年齡(65.2±8.45)歲。同時選取同期在南京市胸科醫院體檢的健康志愿者60例作為對照組，其納入標準為：無呼吸道癥狀和心肺疾病，既往健康，近3個月無感染病史，肺功能檢查無氣流受限。其中男33例, 女27例,年齡 43～73 歲, 平均年齡(58.9±9.25)歲。兩組患者在性別、年齡和吸煙史均無統計學差異。本研究通過南京市胸科醫院倫理委員會批準, 入選的所有對象均簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 血清及肺泡灌洗液的收集: 血清收集，空腹抽取靜脈血3 ml，以離心半徑8 cm 5 000 r/min離心5 min，分離血清，于-80 ℃冰箱中保存，集中檢測。支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavage fluid, BALF)收集：隨機選擇28例COPD患者行纖維支氣管鏡下肺泡灌洗術。纖維支氣管鏡進入亞段支氣管水平，每次用20 ml生理鹽水反復灌洗，灌洗總量低于150 ml，灌洗液回收率在40%～60%，以離心半徑8 cm 5 000 r/min離心5 min，分離上清液，取上清1 ml于-80 ℃冰箱中保存備用，集中檢測。

2. 血清腫瘤標志物及CRP檢測: 所有血清樣本恢復至室溫后以ELISA方法檢測血清C反應蛋白(C reactive protein, CRP)水平；采用化學免疫發光法測定血清和BALF中癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA), 細胞角蛋白19(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1), 神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE), CA125和CA19-9腫瘤標志物，用雅培12000儀測定，檢測試劑盒均購于上海數康生物科技有限公司。血清中腫瘤標志物的截斷值分別為：CEA(0～8 ng/ml), CYFRA21-1(0～3 ng/ml), NSE(0～30 ng/ml),CA125(0～35 U/ml) 和CA19-9(0～37 U/ml)。

3. 肺功能檢測: 所有研究者測定前12 h 內停用β受體激動劑、茶堿等支氣管擴張藥物,用長效制劑者需停用48 h 。使用美國 Sensor-medics 公司的肺功能儀進行肺功能檢測,分別檢測患者用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼出量(FEV1)、第1 s用力呼出量與用力肺活量比(FEV1/FVC)。

4. 血氣分析: 靜臥不吸氧或停止吸氧30 min后，采集撓動脈或股動脈血l ml。血標本嚴格隔絕空氣并在20 min內送檢。用丹麥雷度血氣分析儀(BJ05-400)檢測PaO2、PaCO2等指標 。

三、統計學方法

結　　果

一、兩組臨床資料特征的比較

COPD組與健康對照組在性別、年齡及吸煙狀況均無明顯統計學差異(P>0.05)。COPD組患者血清炎癥指標CRP明顯高于健康對照組，而肺功能指標(FEV1，%pre和FEV1/FVC)和氧分壓顯著降低(P<0.05)。兩組血清腫瘤標志物的比較，血清CA125和CA19-9水平COPD組明顯高于健康對照組(P<0.05)，見表1。

表1　COPD組與健康對照組臨床資料特征比較

注：CRP: C反應蛋白;CEA: 癌胚抗原;NSE: 神經元特異性烯醇化酶; CYFRA21-1: 細胞角蛋白19; CA125: 糖類抗原125; CA19-9: 糖類抗原19-9

二、不同分級COPD患者血清腫瘤標志物的差異

對不同嚴重程度分級COPD患者的血清腫瘤標志物進行比較發現，隨著嚴重程度分級的增加，COPD患者血清中CA125和CA19-9的水平也隨之增高(P<0.05)。但是血清CEA、NSE和CYFRA21-1的水平與COPD嚴重程度分級無明顯相關性(P>0.05)，見表2。

三、 COPD患者血清腫瘤標志物與肺功能、血氣分析及CRP相關性分析

為進一步研究COPD患者血清腫瘤標志物是否與COPD疾病嚴重程度相關，本實驗通過相關性分析比較腫瘤標志物與肺功能、血氣分析和CRP的相關性。COPD患者血清中CA125和CA19-9的水平與肺功能參數(FEV1，%pre和FEV1/FVC)和氧分壓呈負相關。其中血清中CA125與血清CRP呈正相關，而血清中CA19-9與CRP無明顯相關性，見表3，圖1。

表3　腫瘤標志物與肺功能、血氣分析及CRP相關性分析

注：CRP: C反應蛋白; CA125: 糖類抗原125; CA19-9: 糖類抗原19-9

四 COPD患者治療前后血清CA125和CA19-9的變化

為進一步比較COPD患者抗炎治療后血清CA125和CA19-9的變化，選擇10例COPD急性加重的住院患者，在抗炎治療10 d前后查血清CA125和CA19-9水平。抗炎治療后血清CA125較治療前明顯下降(P<0.05)，而血清CA19-9水平治療前后無明顯變化(P>0.05)，見圖2。

圖1腫瘤標志物與肺功能及CRP相關性分析

表2　腫瘤標志物與COPD嚴重程度分級相關性比較

注：CRP: C反應蛋白;CEA: 癌胚抗原;NSE: 神經元特異性烯醇化酶; CYFRA21-1: 細胞角蛋白19; CA125: 糖類抗原125; CA19-9: 糖類抗原19-9

圖2COPD患者治療前后血清CA125和CA19-9的變化

五、COPD患者肺泡灌洗液及血清中CA125及CA19-9含量比較

為了比較COPD患者肺泡灌洗液和血清中CA125及CA19-9含量的差異，本研究選擇了28例COPD患者進行纖維支氣管鏡下肺灌洗。肺泡灌洗液和血清中CA125的含量分別為：94.2±18.3和45.4±15.5，肺泡灌洗液和血清中CA19-9的含量分別為：72.6±10.4和36.3±8.3。肺泡灌洗液中CA125和CA19-9的含量明顯高于其在血清中的含量(P<0.05)，見圖3。

圖3COPD患者BALF及血清中的CA125及CA19-9含量

討　　論

血清腫瘤標志物(CEA, CYFRA21-1, NSE,CA125 和CA19-9)是臨床上常用來篩查腫瘤或監測腫瘤復發和轉移的常用指標。但是近年研究發現，上述血清腫瘤標志物在良性肺部疾病中也顯著增高。例如，血清CA125和NSE在矽肺患者中明顯增高，而且與矽肺肺纖維化的嚴重程度明顯相關[8]。血清CA125與肺結核發生、發展明顯相關，通過抗結核治療后血清CA125可顯著下降[9]。肺泡蛋白沉積癥患者血清中CEA和NSE的水平能夠預測疾病的嚴重程度和大容量肺灌洗的治療效果[10]。但增高的血清腫瘤標志物在COPD中是否具有相關臨床意義，目前尚無定論。本項研究發現， CA125 和CA19-9在COPD患者血清中明顯增高，且與COPD的分級、肺功能參數及氧分壓明顯相關。Marechal等[11]研究發現，血清CA125在COPD患者中明顯高于健康志愿者，但未進一步分析其增高的臨床意義。而 Bulut等[12]研究表明，血清中CA125 和CA19-9水平在重度COPD患者中明顯高于輕、中度患者。上述發現均與本項研究結果相一致。可見，通過檢測COPD患者血清CA125 和CA19-9的水平對于預測疾病的嚴重程度具有一定的臨床意義。

CA125 和CA19-9在COPD患者血清中含量增高的機制目前尚不清楚。CA125在組織中主要分布于子宮內膜、宮頸黏膜、間皮組織、支氣管上皮及支氣管黏膜下腺等組織，上述組織合成釋放少量的CA125在血清中維持低表達量[13]。當上述組織受到腫瘤或炎癥等因素刺激時，其合成和表達CA125功能明顯增強，進而釋放入血，導至CA125在血清中的含量增加[13]。COPD患者血清中CA125含量增高的可能原因為：①COPD是一個慢性炎癥過程，以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，炎癥介質可誘導支氣管上皮和支氣管黏膜下腺增生[14]，增生的支氣管上皮和支氣管黏膜下腺可合成和釋放大量CA125；②慢性炎癥刺激可導致肺血管內皮細胞通透性增加，致使肺內合成的CA125大量進入循環系統[15]；③COPD可引起全身的并發癥，其中肺動脈高壓和右心衰竭是最為常見。最近研究發現，肺動脈高壓和右心衰竭均可刺激內臟間皮細胞大量分泌CA125也可導致血清CA125含量增高[16]。可見，慢性炎癥刺激可能是導致COPD患者血清CA125增高的關鍵原因。本研究結果發現CA125與炎癥標志物CRP明顯正相關，且抗炎治療后CA125可顯著下降，進一步證實炎癥反應在COPD患者血清CA125增高中發揮著重要作用。

CA19-9主要分布于消化道上皮細胞，其中支氣管上皮細胞也可少量表達，正常情況下血清中CA19-9含量甚微。近年研究報道，特發性肺纖維化[17]、支氣管擴張[18]及間質性肺病[19]等良性肺病患者血清中CA19-9含量明顯增高，且與疾病的嚴重程度明顯相關。通過對肺活檢組織的免疫組化研究證實，CA19-9主要來源于支氣管上皮，其血清含量增高反映了支氣管上皮細胞的增殖和分泌功能的增強[17]。COPD患者的支氣管上皮細胞長期反復受炎癥刺激，出現過度增殖致CA19-9合成和釋放增加，這可能是血清中CA19-9的主要來源。本研究發現BALF中CA19-9含量高于血清也進一步佐證了上述推測。

由此可見，COPD患者血清中CA125和CA19-9含量明顯高于健康志愿者，其含量的增高與COPD分級、肺功能參數及氧分壓明顯相關。通過檢測COPD患者血清中CA125 和CA19-9的水平可以預測疾病的嚴重程度。

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(本文編輯：黃紅稷)

劉源源，方申存. 血清腫瘤標志物在慢性阻塞性肺病中的臨床意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(4)： 391-395.

Clinical significance of elevated serum tumor markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease

LiuYuanyuan,FangShencun.

EmergencyDepartment,NanjingChestHospital,Nanjing210029,China

FangShencun,Email:fang1984@aliyun.com

ObjectiveTo investigate the clinical significance of tumor markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD). MethodsA total of 60 patients with COPD were included in the study, and 60 healthy volunteers were recruited as the control group. Tumor marker levels in BALF and serum, including carcino embryonie antigen(CEA), cytokeratin 19 fragment(CYFRA21-1), neuron-specific enolase(NSE), carbohydrate antigen-125(CA125) and carbohydrate antigen-19-9(CA19-9), were detected by chemical immunization, and CRP was tested by ELISA. Correlation between serum tumor marker levels and severity markers for COPD was analyzed. It was assessed the differences of tumor markers levels before and after anti-inflammatory treatment. ResultsBoth mean serum CA125 and CA19-9 levels were significantly higher in cases compared with controls. Significant positive correlations were found between values of CA125 and CA19-9 and disease severity parameters,including COPD classifications, PaO2, FEV1and FEV1/FVC. Patients with COPD experienced a significant decrease in serum CA125 levels following anti-inflammatory treatment. The CA125 and CA19-9 levels in BALF were significantly higher than those in serum. ConclusionsSerum CA125 and CA19-9 levels would provide valuable clinical information to assess disease severity in COPD.

Chronic obstructive pulmonary disease;Tumor markers;CA125;CA19-9

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.008

南京市科技計劃基金資助項目(201402038)

210029 南京市胸科醫院急診內科1、呼吸內科2

方申存，Email：fang1984@aliyun.com

R734.2

A

2015-07-07)