花青素在腫瘤防治方面的分子機制研究

王曉娜　武輝　周德江　王祎麗

【摘 要】近年來，腫瘤、心血管疾病等的發病率呈現不斷上升的趨勢，隨著科研的進步，人們逐漸認識到一些高活性、副作用小、抗耐藥的小分子化合物可以起到預防或治療腫瘤疾病的作用。本文將總結花青素在防治腫瘤疾病方面的研究進展，探討花青素在預防和治療腫瘤疾病方面的分子機制，旨在未來能夠研制出花青素相關的小分子化合物藥物在預防或治療腫瘤方面發揮重要作用。

【關鍵詞】花青素；腫瘤；防治

【Abstract】In recent years，the incidence of tumor， cardiovascular and other diseases present a rising tendency.With the progress of scientific research，people gradually realize that some small molecular compounds which contain the character of highly activation，small side effects and drug resistance could prevent or treat tumors.This article will summarize the progress of research on anthocyanins preventing or treating tumors and explore the molecular mechanisms of anthocyanins preventing or treating tumors，aiming to develop some small molecular compounds of anthocyanins to effect on tumor prevention and treation.

【Key words】Anthocyanin；Turnor；Prevention and treatment

腫瘤疾病嚴重威脅著人類的健康，近些年來，隨著科技的進步和醫療水平的提升，腫瘤的基礎和臨床研究都取得了比較大的進步，但是腫瘤一旦發生，容易轉移，也是癌癥治療過程中的主要難題，放射療法和化學療法所帶來的副作用也影響了患者的生活質量，所以，一種有效并且無不良反應的天然抗癌物質在防治腫瘤疾病方面的作用顯得越來越重要。

花青素屬于黃酮類化合物，易溶于水，基本結構是2-苯基苯并吡喃型陽離子（花色基元），通常所說的花青素為其去糖基化或糖苷配基形式（結構如圖1所示）。根據結構式中B環上取代基的不同基本可以把植物中常見的花青素分為6種：矢車菊素、天竺葵色素、飛燕草色素、錦葵花色素、牽牛花色素、芍藥色素。黃酮類化合物在腫瘤防治和治療上有著廣泛的應用前景。近幾年來的研究主要集中于黃酮類化合物抗腫瘤作用機制和構效關系， 以期發現具有高活性、抗耐藥低毒副作用、等性質的化合物。黃酮類化合物的抗腫瘤作用機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、干擾腫瘤細胞信號轉導和控制基因表達等。而花青素作為黃酮類化合物的一員，是一種強有力的氧化劑，能夠保護人體免受自由基的損傷，抑制炎癥和過敏，花青素廣泛存在于葡萄、紫甘薯、血橙、紅球甘藍、藍莓、紅橙、草莓、桑葚、山楂皮、牽牛花等植物的組織中，又加上其細胞毒性小、食用安全等，其抗腫瘤作用已成為近些年來人們關注和研究的熱點。

1 花青素的抗腫瘤特性

研究表明，花青素的抗氧化作用存在于多類細胞系統中，如肝[1]、結腸[2]、宮頸[3]、乳腺[4]、前列腺[5]等器官和組織細胞中及白血病細胞[6]。在這些細胞系統中，花青素具有抗毒和抗腫瘤特性，通過清除活性氧、增強細胞清除氧自由基的能力、降低養活的DNA（脫氧核糖核酸）加合物水平等，抑制由環境毒素和致癌物質誘發的突變。

相關研究表明[7]，從紅酒提取出來的花青素能明顯抑制結腸癌HCT-15細胞和胃癌AGS細胞的生長。還有研究者表明，花青素可以明顯抑制人類HCT-116結腸癌細胞的轉移和侵襲，而這些作用的發揮則是通過P38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/AKt通路抑制基質金屬蛋白酶（MMP-2/MMP-9）而實現的。花青素在抗乳腺癌方面也起到一定的作用，相關研究[8-9]表明，用花青素處理過的MCF-10A乳腺癌細胞，花青素能夠阻礙肝細胞生長因子（HGF）對NF-κB和STAT3的激活作用，而NF-KB 和 STAT3是與細胞增殖有重要關系的信號轉到和轉錄激活子，所以說花青素具有抑制乳腺癌細胞增殖的作用。而從藍莓中提取的花青素在Du145前列腺癌細胞中通過調節PKC（磷酸肌醇）和 MAPK通路下調MMP-2/MMP-9，上調 TIMP-1/TIMP-2，抑制前列腺癌細胞的轉移和侵襲，促進癌細胞凋亡，從而抑制前列腺癌的進展[10-12]。Bishayee A等[13]證明了黑加侖子花青素提取物具有預防肝癌的作用。實驗通過對小鼠給與花青素飲食預處理4周，腹腔注射DENA誘導小鼠肝臟癌變，然后繼續給予花青素飲食22周，結果表明，黑加侖子花青素可以降低肝癌癌前異常增生的發生率，減少增生結節的數目，減小結節的體積，并呈現劑量依賴性。

2 花青素關于防治腫瘤疾病的機制如下

2.1 抑制癌細胞的增殖

純花青素或從蔬菜和水果中提取的富含花青素的萃取物顯示出對于多種體外癌細胞的抗增殖效應[14-16]。花青素的抑制細胞增殖效應是通過作用于細胞周期調控蛋白（p53、p21、p27、細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白A）來阻滯于細胞周期的各個階段。研究表明，花青素在細胞外信號調節激酶（ERK）信號通路的早期和C-Jun氨基酸末端激酶信號通路（JNK）的晚期阻斷蛋白激酶的磷酸化，而P38激酶沒有被花青素抑制，這表明花青素通過阻斷促分裂原活化蛋白激酶MAPK通路的激活抑制腫瘤發生的[17]。

2.2 誘導細胞凋亡

研究表明，山楂原花青素（hawthorn procyanidins，HPC）通過磷脂酰肌醇 3 激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-kinase/serine threonine protein kinase，PI3K/Akt）信號通路調節環氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達誘導食管癌細胞凋亡，在 HPC 的作用下，caspase-3蛋白表達在48h、72h最強（P<0.01），COX-2 蛋白表達于72h 表達最低（P<0.01）。食管癌細胞凋亡率隨著時間的推移越來越高，72h達到63.54%（P<0.01）[18]。

2.3 抑制腫瘤細胞的轉移

在腫瘤轉移過程中，腫瘤細胞的增殖和侵襲是兩個最為重要的部分，研究發現，花青素能作用于血管內皮生長因子及其受體（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR）和細胞外基質（extra cellular matrix，ECM）的降解來有效抑制腫瘤的侵襲[19]。而MMP和纖溶酶原激活劑是可以調節基底膜降解的家族[20]，從而促進腫瘤細胞的侵襲，花青素抗侵襲作用機制正是可以減少MMP和u-PA的表達[21]。

2.4 抗炎作用

花青素具有明顯的抗炎作用，其抗炎機制[22-23]如下：（1）降低C-反應蛋白（CRP）及輕微的降低脂質的氧化作用發揮抗炎作用。（2）通過減少小鼠巨噬細胞中的 NO產物的生成，同時抑制誘導型一氧化氮合酶 （iNOS）mRNA 表達。（3）抑制NF-kB、環氧酶-2（COX-2）以及各類白介素mRNA的表達水平。（4）降低前列腺素 E2（PGE2）的濃度。

2.5 抗氧化作用

花青素的抗氧化作用主要由其多酚結構決定的，它能夠為自由基提供電子和氫以清除活性氧（ROS）、減少DNA中氧化加合物的形成、抑制脂質氧化作用、增加細胞對氧自由基的吸收、增強一些天然抗氧化酶（如谷胱甘肽-S-轉移酶、過氧化氫酶、過氧化物歧化酶）的活性等從而發揮抗氧化作用[24-26]。

3 展望

花青素已被證實對腫瘤細胞具有抑制活性，體外細胞實驗中檢測到花青素對腫瘤細胞具有潛在的化學預防活性，表現在清除自由基、抑制腫瘤細胞的增殖、減少炎癥、抑制腫瘤細胞的轉移和誘導凋亡。

雖然實驗室研究已經比較清楚的揭示花青素的抗癌作用， 但人類流行病學并沒有足夠的證據表明花青素具有降低人類患癌癥風險的作用。目前， 在人類體內能檢測到的花青素的濃度還遠遠低于其在體外起作用所需要的濃度。所以，在未來的研究中，應集中于如何提高人體對花青素的吸收能力這個方面， 這可能是開發花青素作為人類預防癌癥的化學預防藥物所必須要解決的問題。

【參考文獻】

[1]Hafidh R R，Abdulamir A S，Bakar F A，et al.Novel anticancer activity and anticancer mechanisms of Brassica oleracea L.var.capitata f.rubra[J].European Journal of Integrative Medicine，2013，5（5）：450-464.

[2]Li W，Bao Y，Wang Z.Morphological Observation Of Apoptotic Human Colon Cancer Cells Ht29 Induced By Anthocyanins From Lonicera Edulis[J].Acta Nutrimenta Sinica，2011，33（6）：575-579.

[3]Rugina D，Sconta Z，Leopold L，et al.Antioxidant activities of chokeberry extracts and the cytotoxic action of their anthocyanin fraction on HeLa human cervical tumor cells[J].Journal of medicinal food，2012，15（8）：700-706.

[4]Bowen-Forbes C S，Zhang Y，Nair M G.Anthocyanin content，antioxidant，anti-inflammatory and anticancer properties of blackberry and raspberry fruits[J]. Journal of food composition and analysis，2010，23（6）：554-560.

[5]Lee J H，Lim J D，Choung M G.Studies on the anthocyanin profile and biological properties from the fruits of Acanthopanax senticosus（Siberian Ginseng）[J].Journal of Functional Foods，2013，5（1）：380-388.

[6]Tsuda H，Kunitake H，Kawasaki-Takaki R，et al.Antioxidant Activities and Anti -Cancer Cell Proliferation Properties of Natsuhaze（Vaccinium oldhamii Miq.）， Shashanbo（V.bracteatum Thunb.）and Blueberry Cultivars[J].Plants，2013，2（1）：57-71.

[7]Jin-MingKong.Analysis and biological activities of anthocyanins[J].Phytochemistry， 2003， 64（5）：923-933.

[8]Kay CD，Mazza GJ，Holub BJ.Anthocyanins exist in the circulation primarily as metabolites in adult men[J].J Nutr，2005，135（11）：2582-2588.

[9]Faria A，Pestana D，Teixeira D，et al.Blueberry anthocyanins and pyruvic acid adducts：anticancer properties in breast cancer cell lines[J].Phytother Research， 2010，24（12）：1862-1869.

[10]Matchett，MD，MacKinnon，SL，Sweeney，MI，et al.Blueberry flavonoids inhibit matrix metalloproteinase activity in DU145 human prostate cancer cells [J].Biochemistry and Cell Biology，2005，83（5）：637-643.

[11]MacLean，MA.North American cranberry（Vaccinium macrocarpon）stimulates apoptotic pathways in DU145human prostate cancer cells in vitro[J].Nutrition and Cancer，2011，63（1）：109-120.

[12]Bob A Déziel，Kunal Patel，Katherine Gottschall-Pass，et al.Proanthocyanidins from the American Cranberry（Vaccinium macrocarpon）inhibit matrix metalloproteinase-2and matrixmetalloproteinase-9 activity in human prostate cancer cells via alterations in multiple cellular signalling pathways[J].Journal of Cellular Biochemistry，2010，111（3）：742-754.

[13]Bishayee A，Mbimba T，Thoppil R J，et al.Anthocyanin-rich black currant （Ribes nigrum L.）extract affords chemoprevention against diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinogenesis in rats[J].The Journal of nutritional biochemistry，2011，22（11）：1035-1046.

[14]P.N.Chen，S.C.Chu，H.L.Chiou，et al Cyanidin 3-glucoside and peonidin 3-glucoside inhibit tumor cell growth and induce apoptosis in vitro and suppress tumor growth in vivo [J].Nutr.Cancer，2005，53：232-243.

[15]M.K.Reddy，R.L.Alexander-Lindo，M.G.Nair.Relative inhibition of lipid peroxidation，cyclooxygenase enzymes，and human tumor cell proliferation by natural food colors [J].Agric.Food Chem，2005，53：9268-9273.

[16]Y.Zhang，S.K.Vareed，M.G.Nair.Human tumor cell growth inhibition by nontoxic anthocyanidins，the pigments in fruits and vegetables[J].Life Sci，2005，76：1465-1472.

[17]D.X.Hou，K.Kai， J.J.Li，et al Anthocyanidins inhibit activator protein 1 activity and cell transformation：structure-activity relationship and molecular mechanisms[J].Carcinogenesis，2004，25：29-36.

[18]宓偉，練武，尹淑英，等.山楂原花青素調節 COX-2表達誘導食管癌細胞凋亡[J].食品科學，2015，http：//www.cnki.net/kcms/detail/11.2206.TS.20150618.1651.007.html.

[19]崔建，李曉巖.花青素抗腫瘤作用機制研究進展[J].食品科學，2014，35（13）310-315.

[20]Lu J N，Lee W S，Yun J W，et al.Anthocyanins from vitis coignetiae pulliat inhibit cancer invasion and epithelial-mesenchymal transition，but these effects can be attenuated by tumor necrosis factor in human uterine cervical cancer hela cells[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2013（10）：1155-1166.

[21]Yun J W，Lee W S，Kim M J，et al.Characterization of a profile of the anthocyanins isolated from Vitis coignetiae Pulliat and their anti-invasive activity on HT-29 human colon cancer cells[J].Food and chemical toxicology，2010，48（3）：903-909.

[22]Li-Shu Wang.Anthocyanins and their role in cancer prevention[J].Cancer Letters，2008，269（2）：281-290.

[23]Andre Gustavo Vasconcelos Costa.Bioactive compounds and health benefits of exotic tropical red-black berries [J].Journal of functional foods，2013，5（2）：539-549.

[24]Jin-MingKong.Analysis and biological activities of anthocyanins[J].Phytochemistry，2003，64（5）：923-933.

[25]Rajarathnam Ezekiel.Beneficial phytochemicals in potato[J].Food Research International，2013，50（2）：487-456.

[26]Jennifer E.Slemmer，Jessica M.Livingston-Thomas，et al.Cranberries and Wild Blueberries Treated with Gastrointestinal Enzymes Positively Modify Glutathione Mechanisms in Caco-2 Cells In Vitro[J]. Food Science，2013，78（6）：943-947.

[責任編輯：湯靜]