MELAS綜合征的隨訪MRI分析

朱雅馨，張思裕，楊笛，徐雯，葉信健，白光輝，嚴志漢

（溫州醫科大學附屬第二醫院　放射科，浙江　溫州　325027）

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MELAS綜合征的隨訪MRI分析

朱雅馨，張思裕，楊笛，徐雯，葉信健，白光輝，嚴志漢

（溫州醫科大學附屬第二醫院放射科，浙江溫州325027）

目的：隨訪分析線粒體腦肌病合并高乳酸血癥與卒中樣發作（MELAS）綜合征的動態MRI影像學特征。方法：回顧性分析2005年9月至2015年4月確診的MELAS綜合征患者15例，男9例，女6例，平均15.5歲。所有病例在急性發作期（30 d內）均行常規MRI檢查（包括T1WI平掃、T2WI、FLAIR及DWI），14例在急性發作期后（30～60 d）復查MRI，其中8例隨訪時行磁共振波譜（MRS）檢查；10例在緩解期（＞60 d）復查常規MRI。著重分析病變的部位、信號、范圍及其動態變化。結果：在急性發作期，單側大腦皮層或皮層下受累占46.7%（7/15），雙側大腦皮層或皮層下同時受累占53.3%（8/15），雙側基底節受累4例，腦干受累1例。病灶在T1WI上呈低信號，在T2WI上呈高信號，在DWI上呈等或高信號。在急性發作期后，14例中，64.3%（9/14）病例的部分病灶范圍擴大；71.4%（10/14）病例的部分病灶縮小，42.9%（6/14）的病例出現新的病灶。8例MRS檢查中均出現Lac峰增高，2例病灶對側腦組織出現Lac雙峰，6例出現NAA峰降低。在緩解期，40%（4/10）的病灶出現腦萎縮，40%（4/10）的病灶出現軟化灶。結論：MELAS綜合征的病灶多為大腦皮層或皮層下游走性病灶，MRS會出現增高的Lac峰，隨著病程發展會出現腦萎縮和病灶減小，結合臨床資料，可早期提高其診斷的準確性。

MELAS綜合征；磁共振成像；磁共振波譜成像

線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomyopathy，ME）是一組以線粒體DNA（mtDNA）或細胞核DNA突變導致線粒體結構或功能異常為病理基礎，并且以腦和肌肉系統受累為主要臨床表現的疾病。線粒體腦肌病合并高乳酸血癥和卒中樣發作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）綜合征是ME的一種類型。影像學表現容易與腦梗死、病毒性腦炎、膠質瘤病混淆。目前有關MELAS綜合征的動態影像學研究的報道甚少，因此本文回顧性分析15例MELAS綜合征患者的初診影像學特征，并隨訪卒中樣發作（stroke like episode，SLE）后腦內病灶的動態影像學變化，以加深對該病的認識。

1　資料和方法

1.1一般資料 搜集2005年9月-2015年4月在溫州醫科大學附屬第二醫院確診為MELAS綜合征的患者15例，其中男9例，女6例，14例具有完整的隨訪資料?；颊甙l病年齡2月齡～43歲，平均年齡15.5歲，總病程為1個月～10年。共進行62次MRI檢查，急性發作期（30 d內）25次、急性發作期后（30～60 d）16次、緩解期（＞60 d）21次。從發病至第1次行MRI掃描的中位時間約10.8 d，從第1次行MRI掃描至第1次診斷MELAS綜合征的中位時間約55.3 d，隨訪MRI檢查次數均值為3次，每次檢查的間隔時間均值為3.1個月。15例中，10例經基因檢測被證實為mtDNA的A3243G位點突變，其中2例經肌肉活檢發現破碎紅纖維（ragged red fibers，RRF）（均行肱二頭肌活檢術，光學顯微鏡觀察若發現典型的RRF即為陽性）；5例符合臨床診斷，MELAS綜合征臨床診斷標準，需同時符合以下3項［1-2］：①臨床至少有1次SLE；②急性期在CT或MRI上可見與臨床表現相關的責任病灶；③腦脊液和（或）運動前后血乳酸升高。主要臨床表現為SLE占86.7%（13/15）；癲癇占73.3%（11/15）；肌陣攣占86.7%（13/15）；肢體無力、運動耐力減低占60%（9/15）；智力下降占46.7%（7/15）；視覺障礙占60%（9/15）；聽力障礙占20%（3/15）；另還有1例嗅覺下降及1例腸梗阻合并腸壁水腫、積氣。

1.2方法

1.2.1MRI檢查方法：MRI檢查使用Philips Gyroscan Intera 1.5 T、GE signa HDXT 3.0 T超導型全身磁共振成像儀，頭相控陣線圈。所有病例均行常規頭顱MRI檢查，掃描序列包括：SE T1WI（TR 300～500，TE 8～12 ms）；FSE T2WI（TR 2 500～5 000，TE 90～110 ms）；FLAIR（TR 8 000～10 000 ms，TE 80～110 ms，TI 2 000～2 500 ms）；DWI（TR 1 500～4 800，TE 45～93 ms，b=0和1 000 s/mm2，層厚5 mm，層距1 mm，矩陣192×192）。8例行磁共振波譜（MRS），其中3例多體素選擇多個感興趣區（ROI）進行檢測，即在腦內選擇與病灶對稱的組織作為ROI，也稱為鏡像組織。1H-MRS采用單層（2D）化學位移成像技術，覆蓋病灶所在的腦區和層面，掃描參數：視野16×16 cm，矩陣16×16，點解析波譜（PRESS）序列（TR 2 000，TE 135 ms）。波譜數據通過波譜軟件包進行自動后處理。2例行MRA，2例行MRI增強，2例行3D-ASL。MRA圖像后處理：在后處理工作站進行3DMPR，重建層厚以顯示目標血管最佳為準，重建范圍為5～200 ms，任意方向。3D-ASL（TR 4 580，TE 9.8 ms，TI 1 525 ms），層厚4.0，層間隔0，NET=4，矩陣512×8 mm。

1.2.2觀測指標：MRI圖像由2位具有10年以上神經影像診斷工作經驗的主治醫師分別進行判讀，當雙方意見出現分歧時，由更高年資的神經影像科教授進行復核并確定最終診斷意見。影像學觀察的主要內容包括病灶位置、數目、信號強度（以正常腦皮質信號為參照）、MRS特征和隨訪變化等。

2　結果

2.1MELAS綜合征患者初診MRI特征 急性發作期（30 d內）的病灶僅位于單側大腦皮質或皮質下占46.7%（7/15），雙側大腦皮質或皮質下同時受累占53.3%（8/15）；枕葉受累占80%（12/15），頂葉受累占73.3%（11/15），顳葉受累占53.3%（8/15），額葉受累占26.7%（4/15），島葉受累占6.7%（1/15），雙側基底節受累4例，腦干受累1例。病灶平掃表現為大腦皮質或皮質下片狀T1WI低信號，T2WI、FLAIR 及DWI呈高信號，ADC圖信號升高；2例行MRI增強掃描，均顯示為腦回樣強化。

2.2隨訪MRI特征 在急性發作期后（30～60 d），64.3%（9/14）病例的部分病灶范圍擴大，71.4% （10/14）病例的部分病灶縮小，42.9%（6/14）的病例出現新的病灶。14例ADC圖信號較急性發作期（30 d內）降低。8例MRS檢查中均出現增高的Lac峰，2例病灶對側腦組織出現增高的Lac峰，6例出現NAA峰降低。2例MRA圖均表現為新鮮病灶周圍動脈分支異常增多，未見大動脈的閉塞及狹窄，而陳舊性病灶周圍動脈未見明顯異常。2例3D-ASL圖病灶均表現為片狀高信號。在緩解期（＞60 d），30%（3/10）病例的部分病灶范圍擴大，60%（6/10）病例的部分病灶縮小，20%（2/10）的病例出現新的病灶，20%（2/10）病例的部分病灶無明顯變化，40%（4/10）病例的部分病灶出現腦萎縮，40%（4/10）病例的部分病灶出現軟化灶，見圖1。

圖1　男，13歲，診斷為MELAS綜合征

3　討論

線粒體是位于細胞漿內負責產生能量的細胞器，它是通過氧化磷酸化過程以三磷酸腺苷（ATP）形式產生能量。目前公認線粒體疾病是由于mtDNA或細胞核DNA突變導致線粒體結構和功能異常，使機體出現能量代謝障礙，當病變侵及中樞神經系統及肌肉時，則稱為ME。中樞神經系統和肌肉是能量需求非常高的器官，當線粒體功能異常造成ATP降低時，便不能滿足正常器官功能所需，從而較易出現功能障礙。MELAS綜合征是ME的一種類型，臨床表現復雜，本組主要以SLE、癲癇、肌陣攣、肢體無力、視覺障礙為主，部分患者伴發智力下降、聽力障礙、嗅覺障礙、腸梗阻等癥狀。

本組患者發病30 d內病灶主要累及枕、顳、頂葉皮質或皮質下，病灶可單發或多發，一般呈不對稱分布，與以往報道［3-5］一致。MELAS綜合征ATP產生較少，大腦皮質較白質對ATP的需求量更大，對線粒體功能異常更敏感，所以常累及皮質，當累及皮層下白質時，說明患者病情較嚴重，且一般都伴有灶周水腫。病灶平掃DWI為等或高信號，ADC圖信號增高，DWI對于MELAS這樣類似卒中樣的病灶比MRI平掃及增強更加敏感［5］。文獻［6-8］報道，MELAS綜合征的病灶DWI呈等或高信號，ADC圖信號增高，并且ADC圖高信號將持續1個月甚至更久［7-9］。這與急性缺血性梗死相反，后者ADC圖信號在發作4周內一直較低［10］。ADC圖信號增高是因為線粒體呼吸鏈結構和功能異常，損傷血管內皮細胞，累及血腦屏障，從而導致血管源性水腫［11］，與本組急性發作期（30 d內）表現一致。MRI增強掃描皆表現為腦回樣強化，表示血腦屏障被破壞，通透性增加。

本組患者在急性發作期后（30～60 d）的病灶范圍出現擴大，甚至出現病灶的遷移［12］，但病灶范圍以縮小為主，臨床癥狀也會隨之減輕，不同時期的病灶可以共存［13］；此時病灶ADC圖信號下降，是因為經過一段時間后，神經元因為缺血缺氧出現壞死，從而會引起細胞毒性水腫［8］。本階段8例MRS顯示異常升高的Lac峰，1H-MRS上出現Lac峰可以作為MELAS綜合征早期診斷的一個特征性依據。MRS譜線中出現Lac峰的原因是MELAS綜合征的機制為ATP產生過少，組織代謝缺氧，出現無氧呼吸，進而產生乳酸，且易蓄積在需氧量較大的腦及肌肉［14］。2例病灶鏡像腦組織也出現倒置Lac峰，并且在DWI上尚未出現高信號的部位發現Lac峰，這一發現驗證了Ikawa等［15］的觀點，在DWI上尚未出現高信號的部位，可以在1H-MRS上發現Lac峰。筆者認為這一表現增加了診斷MELAS綜合征的特異性，提高了MRI診斷MELAS綜合征的準確性，同時6例較陳舊病灶NAA峰明顯降低，表明神經元受到損傷。MRA圖均表現為新鮮病灶周圍動脈分支異常增多，未見大動脈的閉塞及狹窄，而陳舊性病灶周圍動脈未見明顯異常，且病變區與動脈供血區域不吻合，3D-ASL圖均表現病灶為片狀高信號，提示急性期病灶呈現高灌注狀態，這2種序列所顯示的結果相互吻合及支持，剛好驗證了既往文獻［16］的報道MELAS綜合征的血管狀態為毛細血管的高滲透性，過度灌注，據我們所知，很少有文章報道關于MELAS綜合征同時行MRA及3D-ASL序列，且急性期血管狀態均表現為毛細血管的高滲透性及過度灌注。緩解期（＞60 d）病灶以出現萎縮、軟化灶為主，萎縮提示大腦皮質神經元出現損害，可能由于細胞能量代謝障礙，造成神經元數量減少，軟化灶則符合疾病引起后相應腦組織神經元壞死改變。除此之外，緩解期還出現新病灶，符合其為基因缺陷導致的病變活動性持續存在的特點。

MELAS綜合征需要與腦梗死、病毒性腦炎、膠質瘤病等鑒別。腦梗死MRI常規序列的信號與MELAS綜合征可以類似，前者好發于中老年，MRA及3D-ASL檢查前者會出現動脈狹窄、閉塞和低灌注狀態，病變范圍一般按腦動脈供血范圍。病毒性腦炎多有感染病史，發病部位主要為額顳葉，呈單一病程，鑒別困難時可通過腦脊液檢查等臨床檢查鑒別。膠質瘤病為占位性病變，主要累及白質，灶周會出現較大范圍水腫，一般增強后可看見瘤體。

本研究還存在一些不足：①樣本量少，只能代表部分MELAS綜合征患者的影像及臨床特征，下一步研究應擴大樣本量；②隨訪資料不完全，并非所有患者均在以上3個時期內運用上述所有的檢查方法，缺少3個時期之間的MRS、3D-ASL對比分析。

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（本文編輯：趙翠翠）

The follow-up analysis of MR imaging in MELAS syndrome

ZHU Yaxin, ZHANG Siyu, YANG Di, XU Wen,

YE Xinjian, BAI Guanghui, YAN Zhihan. Department of Radiology, the Second Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To analyze the MRI features of dynamic change of mitochondrial encephalomyopathy， lactic acidosis and stroke-like episodes （MELAS）. Methods: The clinical data and imaging fi ndings of 15 cases of MELAS patients were retrospectively analyzed. All of patients underwent MRI examinations （including T1WI， T2WI， T2FLAIR and DWI） in acute attack stage （within 30 days）. Forteen cases underwent MRI scanning after the acute attack stage （between 30 days～60 days）， of which 8 cases were examined on MRS. Ten cases were repeated the MRI examinations in remission stage （＞60 days）. The location， range， signal intensity and dynamic change of the lesions were intensively analyzed. Results: In acute attack stage （within 30 days）， 46.7% （7/15） unilateral cortical or subcortical cortex were affected， 53.3% （8/15） on bilateral cortical or subcortical cortex， 4 cases on bilateral basal ganglia and 1 case on brainstem. The gray matter of all 15 cases was hypointense on T1WI， hyperintense on T2WI and isointense or hyperintense on DWI. After the acute attack stage （between 30 days and 60 days） of the 14 cases， the lesions expanded in 64.3% cases （9/14）， shrinked in 71.4% cases （10/14），and new foci emerged in 42.9% cases （6/14）. Lactate peak increased in the fresh lesions of 8 cases， and the Lac peak increased in the contralateral area in 2 cases， while the nitrogen-acetyl aspartic acid （NAA） peaks decreased in 6 cases. In remission stage （＞60 days）， the atrophy was found in 40% cases （4/10） and encephalomalacia foci were found in 40% cases. Conclusion: Transient lesions are easily referred to the cerebral cortex and subcortex in MELAS patients. MRS shows prominent increasing peak. Brain atrophy in the MELAS patients develops gradually and stroke-1ike lesions shrink with progression of the disease. Combined with clinical data， the accuracy of early diagnosis of MELAS syndrome can be improved.

MELAS syndrome； magnetic resonance imaging； magnetic resonance spectroscopy

R747.9；R445.2

A DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2016.07.006

2015-09-10

浙江省自然科學基金資助項目（LY13H070005）；浙江省衛生廳項目一般研究計劃（2014KYA145，2014KYA 141）；溫州市科技局項目（Y20130175）。

朱雅馨（1989-），女，湖北武漢人，碩士生。

嚴志漢，主任醫師，教授，碩士生導師，Email：yanzhihanwz@163.com。