血人絨毛膜促性腺激素對葡萄胎惡變的早期預測價值

朱　燁， 蘇亦平， 周　璘， 周　娟

南京醫科大學附屬南京市婦幼保健院婦科，南京　210004

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·論著·

血人絨毛膜促性腺激素對葡萄胎惡變的早期預測價值

朱燁， 蘇亦平， 周璘， 周娟*

南京醫科大學附屬南京市婦幼保健院婦科，南京210004

目的： 探討葡萄胎惡變的影響因素及動態監測血人絨毛膜促性腺激素(hCG)對葡萄胎惡變的早期預測作用。方法： 回顧分析2007年1月-2014年9月在南京醫科大學附屬南京市婦幼保健院診治的102例葡萄胎患者的臨床資料，其中50例惡變為侵蝕性葡萄胎。通過單變量分析方法分析年齡、生育史、妊娠時間、治療前血hCG水平、清宮后1 d血hCG水平和清宮后1周血hCG水平與葡萄胎惡變的相關性；用ROC曲線分析清宮后1 d與清宮后1周的血hCG水平對葡萄胎惡變的預測價值。結果： 惡變組與治愈組的年齡、清宮后1 d血hCG水平和清宮后1周血hCG水平差異有統計學意義(P<0.05)。清宮后1 d血hCG水平預測葡萄胎惡變的ROC曲線下面積為0.60±0.04、敏感度40.4%、特異度77%、預測葡萄胎惡變的閾值為9 300 mIU/mL；清宮后1周血hCG水平預測葡萄胎惡變的ROC曲線下面積為0.82±0.03、敏感度71.6%、特異度80.8%、預測葡萄胎惡變的閾值為6 567 mIU/mL。結論： 年齡、清宮后1 d hCG水平和清宮后1周血hCG水平是葡萄胎惡變的相關危險因素，清宮后1周血hCG水平對葡萄胎惡變的預測最有價值。

葡萄胎；侵蝕性葡萄胎；人絨毛膜促性腺激素；預測；臨床因素

葡萄胎是妊娠滋養細胞相關疾病中最常見的類型，其中部分可能發展為妊娠滋養細胞腫瘤(GTN)[1-2]。然而，目前葡萄胎惡變的病因尚不清楚，且不能在葡萄胎階段預測惡變。臨床上一般對清宮后葡萄胎患者隨訪2年，主要監測血人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平及進行影像學檢查。但是2年的定期隨訪給患者帶來了心理、經濟的雙重壓力。因此，尋求早期預測葡萄胎惡變的方法顯得尤為重要，以根據不同的惡變風險對患者進行分層管理，對惡變高危傾向的患者加強隨訪、早期干預，對低危傾向患者則縮短隨訪期、減輕壓力。本研究通過回顧分析葡萄胎患者的臨床資料，探索可能導致其惡變的因素，并分析hCG早期預測作用。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2007年1月-2014年12月在南京市婦幼保健院診治的臨床資料完整的葡萄胎患者102例。對其定期隨訪hCG水平：清宮前、清宮后每周復查1次，至降至正常水平。其中，52例葡萄胎患者hCG降至正常后定期復查1年，治愈(治愈組)；另50例患者術后血hCG升高，確診葡萄胎惡變為侵蝕性葡萄胎(惡變組)。葡萄胎繼發侵蝕性葡萄胎的診斷參照2000年國際婦產科聯合會(FIGO)標準：葡萄胎清宮術后每周監測1次血hCG水平，連續3周或3周以上血hCG至少4次成平臺狀態(±10%)，或連續2周或2周以上血hCG至少3次上升(>10%)。排除標準：葡萄胎殘留、葡萄胎清宮后預防性化療及清宮后再次妊娠者。

1.2觀察指標記錄患者年齡、生育史、妊娠時間，動態監測治療前后的血hCG水平。妊娠時間為末次月經至確診葡萄胎的時間。記錄治療前的血hCG水平，監測清宮后1 d的hCG水平，此后每周監測1次至降至正常水平。

1.3血hCG的檢測方法抽取患者靜脈血3 mL，置于促凝管內，以2 634 ×g離心3 min。采用化學發光免疫分析方法定量測定血清游離β亞基hCG (β-hCG)，其正常值為0～50 mIU/mL。

1.4統計學處理采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線(ROC)計算血hCG預測葡萄胎惡變的截斷值、敏感度、特異度。檢驗水準(α)為0.05。

2　結　果

2.1兩組患者的一般資料分析治愈組52例患者發病時的平均年齡為(29.13±6.3)歲(20～47歲)，平均妊娠時間為(70.3±10.2) d (38～150 d)；惡變組50例患者發病時的平均年齡為(32.5±1 7.9)歲(17～55歲)，平均妊娠時間為(70.1±8.3)d(40～126 d)。治愈組患者治療前、清宮后1 d、清宮后1周的血hCG水平中位數分別為108 420、53 568、2 050 mIU/mL；惡變組治療前、清宮后1 d、清宮后1周的血hCG水平中位數分別為171 612、69 436、6 810 mIU/mL。

102例葡萄胎患者中，初次妊娠患者42例，包括治愈組26例、惡變組16例；有流產史、無生育史者28例，包括治愈組11例、惡變組17例；生育1次者27例，包括治愈組13例、惡變組14例；生育2次及以上者5例，包括治愈組2例、惡變組3例。

結果(表1)表明：兩組年齡≥40歲的患者比例差異有統計學意義(P=0.032)，提示高齡為葡萄胎惡變的高危因素。兩組清宮前血hCG水平差異無統計學意義，但惡變組血hCG水平>200 000 mIU/mL的患者比例明顯大于治愈組(P=0.030)；兩組清宮后1 d、清宮后1周的血hCG水平差異有統計學意義(P<0.05)。兩組妊娠時間、生育史差異無統計學意義。

表1治愈組與惡變組的一般資料比較

2.2清宮后1 d、1周血hCG水平對葡萄胎惡變的預測價值結果(圖1)顯示： 清宮后1 d血hCG水平預測葡萄胎惡變的ROC曲線下面積(AUC)為0.60±0.04，診斷敏感度為40.4%、特異度為77.0%，預測葡萄胎惡變的閾值為9 300 mIU/mL；清宮后1周血hCG水平預測葡萄胎惡變的AUC達0.82±0.03，診斷敏感度為71.6%、特異度為80.8%，預測葡萄胎惡變的閾值為6 567 mIU/mL。由此可見，清宮后1周血hCG水平預測葡萄胎惡變的準確性較高，大于6 567 mIU/mL患者惡變傾向大。

圖1　清宮后1 d、1周血hCG水平預測葡萄胎惡變的ROC曲線

3　討　論

隨著輔助檢查技術的進步，葡萄胎的早期診斷率日漸提高。但是，葡萄胎后GTN的發生率較高，其中以侵蝕性葡萄胎為主。繼發于葡萄胎患者的侵蝕性葡萄胎發病年齡以26～30歲多見，其中71.9%為35歲以下發病[1]。現代社會大于40歲的高齡產婦越來越多，首次妊娠年齡也增大。因此，GTN和孕婦年齡的關系研究顯得尤為重要。FIGO婦科腫瘤委員會2000年制定的預后評分系統將年齡納入其中。本研究也顯示，年齡是葡萄胎惡變的危險因素。此外，國外文獻[2]報道，婦女孕產次越多，葡萄胎發病率越高，但本研究顯示孕產次數與葡萄胎惡變率無顯著相關性。

血hCG是妊娠期間由胎盤滋養層細胞分泌的糖蛋白激素。hCG由兩個獨立的非共價鍵相連的肽鏈(α亞基和β亞基)構成。hCG α亞基氨基酸數量及排列順序與卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、促甲狀腺激素(TSH)的亞基相同；β亞基氨基酸末尾的28～32個氨基酸為其特有。不存在于其他糖蛋白中，決定了hCG的生物學活性及免疫學的高度特異性。因此，將β亞基hCG (β-hCG)作為監測葡萄胎后轉歸的重要指標，也是妊娠滋養細胞相關疾病的重要血清標志物[3]，其能反映滋養細胞數目、功能及增長變化過程。

在葡萄胎的自然轉歸中，葡萄胎清空后血hCG逐漸下降，24 h內大多呈對數下降，降至正常的平均時間約為9周，最長不超過14周。因此，葡萄胎治療后連續測定β-hCG水平并觀察其消退規律是預測葡萄胎惡變及早期診斷GTN的可靠、敏感指標[4]。血hCG水平與葡萄胎惡變正相關，清宮前血hCG<49 000 mIU/mL的葡萄胎患者惡變的發生率接近零[5]。本研究顯示，清宮前血hCG>200 000 mIU/mL的患者在惡變組的比例明顯較大。本研究中，清宮后1 d、1周血hCG水平下降緩慢者葡萄胎惡變率高，其中清宮術后1周血hCG水平預測葡萄胎惡變的準確率更高，可能與惡變者進入血循環的滋養細胞較未惡變者多且增殖快、凋亡慢有關。

有學者[6]認為，葡萄胎在生長初期即存在良惡性。葡萄胎患者預防性切除的子宮標本中，有20%經病理證實葡萄胎已侵入肌層[7]。研究[8]認為，葡萄胎的生物學行為決定了其惡變與否，而與清宮時的孕周關系不大。惡變的葡萄胎是清宮后逐漸進展為惡性還是本身即為惡性目前尚不清楚。目前認為，高危葡萄胎患者僅有50%可能惡變，因此是否對其進行預防性化療一直有爭議[9]。研究[10]認為，β-hCG>100 000 mIU/mL的葡萄胎患者清宮術后應進行預防性化療以減少惡變。但是，化療后hCG水平若未降至正常，會產生耐藥，且化療存在一定危害。因此，葡萄胎患者清宮后是否需要進行預防性化療有待探討。

[1]王慰敏，安瑞芳. 葡萄胎的診治進展[J]. 實用婦產科雜志，2009，25(5)：259-260.

[2]李紅霞，劉伯峰，王延明，等. 妊娠滋養細胞疾病372例住院患者臨床資料分析[J]. 山西醫科大學學報，2012,43(12)：944-946.

[3]van Trommel NE, Sweep FC,Schijf CP, et al. Diagnosis of hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease: diagnosis accuracy of total human chorionic gonadotropin (hCG), free hCG and subunits, and their ratios[J]. Eur J Endocrinol, 2005,153(4): 565-575.

[4]謝幸. 妊娠滋養細胞腫瘤的診斷與治療前評估[J].實用腫瘤雜志，2008，23(1)：1-2.

[5]Woifberg AJ, Berkowitz RS, Goldstein DP,et al. Postevacuation hCG levels and risk of gestational trophoblastic neoplasia in women with complete molar pregnancy[J].Obstet Gynecol, 2005,106(3):548-552.

[6]薛衛成，沈丹華，張雅賢，等.妊娠滋養細胞惡性轉化的研究進展[J].中國婦產科臨床雜志，2007，8(5)：397-398.

[7]潘丹,錢建華.高危因素對葡萄胎后惡變影響的臨床分析[J].實用婦產科雜志，2011，27(8):612-615.

[8]Hancock BW.hCG measurement in gestational trophoblastic neoplisa : a critical appraisal[J].J Reprod Med, 2006, 51(11):859-860.

[9]李筱莉,陳燕，葉倩.血清總β-hCG在妊娠滋養細胞疾病診治中的臨床應用價值[J].實驗與檢驗醫學，2010，28(6):641-642.

[10]耿碩，馮鳳芝，向陽，等.有惡變高危因素的葡萄胎患者預防性化療的結局及臨床特點分析[J].中華婦產科雜志，2011，46(1):24-27.

[本文編輯] 姬靜芳

Early prediction value of blood human chorionic gonadotropin level for post-mole gestational trophoblastic neoplasia

ZHU Ye, SU Yi-ping, ZHOU Lin, ZHOU Juan*

Department of Gynecology, Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210004, Jiangsu, China

Objective： To identify the clinical factors associated with hydatidiform mole and to investigate the early prediction effect of dynamic monitoring of blood human chorionic gonadotropin(hCG) for gestational trophoblastic neoplasia(GTN).Methods： The clinical data of 102 cases of hydatidiform mole diagnosed and treated in Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital of Nanjing Medical University were analyzed, among which 50 cases developed into GTN. The univariate analysis method was used to analyze the correlation between age, childbearing history, pregnancy time, blood hCG levels before treatment, one day after curettage and one week after curettage with post-mole GTN. The ROC curve analysis was used to analyze the predictive value of blood hCG levels one day and one week after curettage for post-mole GTN.Results： The differences in age, blood hCG levels one day and one week after curettage between the malignant group and the cure group were statistically significant (P<0.05). The area under the curve (AUC) of the blood hCG level one day after curettage predicting GTN was 0.60±0.04, sensitivity 40.4%, specificity 77%, and the cut-off point was 9 300 mIU/mL. TheAUCof the blood hCG level one week after curettage predicting GTN was 0.82±0.03, sensitivity 71.6%, specificity 80.8%, and the cut-off point was 6 567 mIU/mL.Conclusions： Age, blood hCG levels one day and one week after curettage were independent risk factors associated with post-mole GTN. The blood hCG level one week after curettage is the most reliable and strongest predicative factor for post-mole GTN.

hydatidiform mole; gestational trophoblastic neoplasia; human chorionic gonadotropin; prediction; clinical factors

2016-04-19[接受日期]2016-06-14

江蘇省婦幼保健科研項目(F201211),南京市科技發展項目(201503049). Supported by Maternal and Child Health Research Project of Jiangsu Province (F201211) and Nanjing Science and Technique Development Foundation (201503049).

朱燁, 碩士,主治醫師. E-mail: 13951816389@163.com

Corresponding author). Tel: 025-52226881, E-mail: zjl.student@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160501

R 737.3

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