前列地爾聯(lián)合依帕司他對(duì)老年糖尿病周圍神經(jīng)病變患者氧化應(yīng)激、神經(jīng)傳導(dǎo)速度及自覺癥狀的影響

姬正麗

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 洛陽 471003）

糖尿病作為一類常見的內(nèi)分泌性慢性病，治療周期長(zhǎng)，治療服用的藥物種類也多。近年來患病率逐漸增高，患者年齡段廣，其中糖尿病老年患者由于飲食較隨意、生活隨意性較大、服藥依從性較差，導(dǎo)致血糖波動(dòng)較大，而引發(fā)周圍神經(jīng)病變的并發(fā)癥［1］。老年糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropat,DPN）主要機(jī)制是高糖參與外周神經(jīng)損傷機(jī)制，包括通過蛋白激酶C等參與體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)，引起線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激，最終損傷了神經(jīng)，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變［2］。該并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，臨床致殘率較高，患病主要特征為四肢發(fā)麻，為患者生活帶來嚴(yán)重影響。近年來，糖尿病周圍神經(jīng)病變治療越來越受重視，但單一藥物的治療效果仍有不足［3］。依帕司他與前列地爾是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變常用藥［4］。依帕司他為可逆性的醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能抑制糖尿病性外周神經(jīng)病變患者紅細(xì)胞中山梨醇的積累和肌醇減少［5］；前列地爾能節(jié)腺苷環(huán)化酶和磷酸二酯酶活性，改善微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)，恢復(fù)末梢神經(jīng)所必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使神經(jīng)損害得到修復(fù)［6］。現(xiàn)本研究將前列地爾聯(lián)合依帕司他治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變，旨在探討其對(duì)老年糖尿病周圍神經(jīng)病變患者氧化應(yīng)激、神經(jīng)傳導(dǎo)速度及自覺癥狀的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年5 月至2020 年12 月于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的老年糖尿病周圍神經(jīng)病變患者62 例作為研究對(duì)象。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照法將患者分為觀察組與對(duì)照組，各31例。觀察組男15例，女16例，年齡35～78歲，平均（51.21±13.36）歲；糖尿病病程、周圍神經(jīng)病變發(fā)生時(shí)間分別為（5.81±2.63）年、（1.34±0.42）年；1 型糖尿病10 例、2 型21例。對(duì)照組男16例，女15例，年齡34～79歲，平均（53.11±11.28）歲；糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生時(shí)間、糖尿病病程平均為（4.4±0.44）年、（2.11±2.42）年；糖尿病1、2型各病例數(shù)分別為13 例、18例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有糖尿病周圍神經(jīng)病變患者均符合《2007 年版中國(guó)2 型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，且四肢末梢神經(jīng)出現(xiàn)感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)異常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腱反射消失。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確糖尿病病歷；②無精神病史；③確診出現(xiàn)神經(jīng)病變，具備糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）；④患者及家屬知情同意，愿意簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性并發(fā)癥或半年內(nèi)有嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)；②嚴(yán)重肝功能障礙者；③藥物過敏者；④懷孕或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

兩組患者人院后均接受胰島素與降糖藥等常規(guī)治療，對(duì)照組采用前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980024）10 μg+250 mL 0.9% 氯化鈉注射液中，緩慢靜脈滴注，1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依帕司他片（山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050893）餐前口服，1 片/次，3 次/d。兩組患者均進(jìn)行為期15 天的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①氧化應(yīng)激指標(biāo)變化。于治療前后分別抽取患者靜脈血5 mL，采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)患者血清中的丙二醛（MDA）、總抗氧化能力（TAC）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，以上均嚴(yán)格按照試劑盒所附說明書操作。②炎癥因子水平。于治療前后分別采用免疫吸附法（ELISA）法檢測(cè)（試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技公司提供）測(cè)定白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。③感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。于治療前后分別測(cè)定并比較兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化，以上操作均由神經(jīng)內(nèi)科電生理檢查室完成。④自覺癥狀評(píng)分。采用神經(jīng)病變自覺癥狀問卷評(píng)分（TSS）［8］進(jìn)行，包括疼痛、燒灼感、麻木，分值高則提示神經(jīng)病變嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)變化水平比較

治療15 天后，兩組患者M(jìn)DA 水平與治療前相比均降低，SOD、TAC 水平與治療前相比均升高，且觀察組指標(biāo)改善水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后SOD、MDA 水平比較對(duì)比（n=31,）

表1 兩組患者治療前后SOD、MDA 水平比較對(duì)比（n=31,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

兩組患者治療15 天后，TNF-α、IL-2、IL-6 水平與治療前相比均降低，且觀察組指標(biāo)改善水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（n=31,）

表2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（n=31,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療15 天后，兩組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度與治療前比均有提升，且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（n=31,,m/s）

表3 兩組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（n=31,,m/s）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.4 對(duì)比兩組干預(yù)前后的自覺癥狀評(píng)分

治療15 天后，觀察組患者疼痛、燒灼感、麻木自感癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組患者治療有效率比較（n=31,,分）

表4 兩組患者治療有效率比較（n=31,,分）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病原因較為復(fù)雜，與環(huán)境變化、代謝紊亂、自生免疫、遺傳等有一定的關(guān)系。此外，糖尿病周圍神經(jīng)病變病理變化帶來的內(nèi)膜損傷、管腔變窄、神經(jīng)纖維氧化應(yīng)激等嚴(yán)重影響臨床癥狀的緩解［9］。所以，選擇有效的藥物治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，對(duì)緩解患者癥狀具有十分重要的意義。前列地爾可以很好地防止血管收縮，能夠有效改善患者神經(jīng)組織、微循環(huán)，提高神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，是一種可用于治療神經(jīng)病變的生物活性血管擴(kuò)張劑［10］。雖然依帕司他被認(rèn)證能夠緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變，但是對(duì)于一些病情嚴(yán)重的患者，僅靠單一藥物治療效果尚有不足［11］。依帕司他是一種還原酶，能夠減弱醛糖還原酶的酶活性，阻止血流轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖，有效組織神經(jīng)細(xì)胞病變，從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)障礙現(xiàn)象［12］。且有研究表明，應(yīng)用多藥聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，能夠有效改善患者的治療效果［13］。

本研究結(jié)果顯示，治療15 天后，兩組患者M(jìn)DA、TNF-α、IL-2、IL-6 水平與治療前相比均降低，SOD、TAC 水平與治療前相比均升高，且觀察組指標(biāo)改善水平顯著高于對(duì)照組，說明前列地爾、依帕司他聯(lián)合胰島素泵治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變能夠明顯改善患者氧化應(yīng)激情況，減低炎性反應(yīng)。分析原因?yàn)椋琈DA、SOD、TAC 是臨床上常用于反應(yīng)氧化應(yīng)激的指標(biāo)，TNF-α、IL-2、IL-6 是重要的促炎因子，氧化應(yīng)激是糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，在神經(jīng)應(yīng)病變中多不飽和酸含量豐富，當(dāng)氧攝取量高，葡萄糖氧化頻繁，在氧化應(yīng)激中容易損傷，而炎癥反應(yīng)是參與周圍神經(jīng)病變發(fā)生的重要因素。因此，抗應(yīng)激反應(yīng)及減輕炎性反應(yīng)是治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的重要過程。前列地爾能夠發(fā)揮抑制血小板聚集、抗炎、改善血流內(nèi)皮功能的作用，從而減輕血管收縮痙攣，達(dá)到改善微循環(huán)的作用；依帕司他能促進(jìn)糖原快速分解，糖毒性物質(zhì)聚積減少，從而使神經(jīng)細(xì)胞得以減輕壓力，炎性反應(yīng)得以降低［14］。

本研究結(jié)果還顯示，治療15 天后，觀察組的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯高于對(duì)照組，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯高于對(duì)照組，患者疼痛、燒灼感、麻木自感癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，說明患者行前列地爾、依帕司他聯(lián)合胰島素泵治療后能明顯改善受損神經(jīng)，減輕自覺神經(jīng)癥狀疼痛。分析原因?yàn)椋呵傲械貭枮橐环N血管擴(kuò)張藥物，能夠抑制血小板聚集，改善局部微循環(huán)障礙，緩解缺氧狀態(tài)，提高環(huán)磷酸腺苷濃度，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，幫助患者恢復(fù)受損的神經(jīng)功能［15］。依帕司他能具有髓纖維密度、神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘厚度、軸突面積及圓柱率的能力，依帕司他聯(lián)合前列地爾能激活系列蛋白激酶，改善微循環(huán)，從而有效提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。且依帕司他可以改善患者血流動(dòng)力學(xué)、機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)，還可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴性血管舒張而增加血管流量，明顯促進(jìn)了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的恢復(fù)，進(jìn)一步改善臨床癥狀［16］。

綜上所述，前列地爾、依帕司他聯(lián)合胰島素泵治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，能夠降低氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，修復(fù)受損的神經(jīng)組織，提高神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，改善臨床自覺癥狀，值得進(jìn)一步研究。