來氟米特聯合潑尼松治療膜性腎病的臨床觀察Δ

馬亞麗，陳　芳，時　軍，陳寶平（河南大學淮河醫院腎內科，河南開封　475000）

來氟米特聯合潑尼松治療膜性腎病的臨床觀察Δ

馬亞麗＊，陳芳，時軍，陳寶平#（河南大學淮河醫院腎內科，河南開封475000）

目的：探討來氟米特聯合潑尼松治療膜性腎病的臨床療效及安全性。方法：將43例確診為原發性膜性腎病的患者采用隨機數字表法分為對照組（21例）和試驗組（22例）。對照組患者采用環磷酰胺間斷沖擊聯合潑尼松治療，試驗組患者采用來氟米特聯合潑尼松治療，療程均為12個月。療程結束后6個月，觀察兩組患者的臨床療效、治療前后腎功能與血脂指標變化及不良反應發生情況。結果：試驗組患者的總有效率為63.64%，顯著高于對照組的23.81%，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的尿蛋白顯著下降，血漿白蛋白顯著升高，血清肌酐、血膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且試驗組患者上述各項指標（血膽固醇除外）較對照組變化更為顯著，差異均有統計學意義（P＜0.05）。試驗組患者不良反應發生率為9.09%，對照組為9.52%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：與環磷酰胺聯合潑尼松相比，來氟米特聯合潑尼松對膜性腎病的療效更為確切，腎功能和血脂指標的改善作用更為明顯。

膜性腎病；來氟米特；潑尼松；腎功能；血脂；臨床療效

膜性腎病是導致成人腎病綜合征的一個常見病因，其特征性的病理學改變是腎小球毛細血管袢上皮側可見大量免疫復合物沉積[1]。臨床表現為腎病綜合征，如大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等[2]。本病好發于40歲以上中年人群，臨床體征表現為雙下肢或顏面水腫，嚴重時可出現腹腔積液、胸腔積液，多為漏出液，但部分患者可無臨床癥狀，在常規體檢時發現有蛋白尿。對于膜性腎病的治療包括免疫治療和非免疫治療。其中，非免疫治療包括控制血壓、抗凝及低蛋白飲食等[3]。對于尿蛋白＞3.5 g/d的患者應采用免疫治療，治療藥物包括糖皮質激素（如潑尼松等）和細胞毒性藥物（如環磷酰胺等）。后者療效確切，但毒副反應發生率較高。本研究采用前瞻性對照研究的方法，探討來氟米特聯合糖皮質激素治療膜性腎病的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準[4]：（1）年齡≥18歲；（2）腎穿刺活檢診斷為膜性腎病；（3）尿蛋白＞3.5 g/d；（4）既往未使用過來氟米特；（5）患者均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）糖皮質激素或來氟米特禁忌證患者；（2）其他類型腎病患者；（3）肝腎功能嚴重損害者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）孕、產婦；（6）有精神疾病史者。

1.2研究對象

本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過后，選擇2012年2月－2014年1月我科收治的確診為原發性膜性腎病的43例患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組（21例）和試驗組（22例）。兩組患者的年齡、性別、身高、體質量、病程和體質量指數（BMI）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.3藥品與檢測儀器

醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H12020123，規格：5 mg）；來氟米特片（福建匯天生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050175，規格：10mg）；注射用環磷酰胺（江蘇盛迪醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H32020857，規格：0.2 g）。HF240-400型生化分析儀（山東康宇醫療器械有限公司）；K4500型血細胞分析儀（日本Sysmex公司）。

1.4治療方法

試驗組患者采用來氟米特聯合潑尼松治療，來氟米特初始劑量為50 mg/d，3 d后改為30 mg/d，至少維持治療3個月后緩慢減量，療程為12個月；潑尼松初始劑量為0.8 mg/（kg·d），尿蛋白轉陰2周后或維持治療8周后每2周減少上一次劑量的10%，至0.4 mg/（kg·d）時鞏固治療8～12周，以后每月減少上一次劑量的10%，至10 mg/d時鞏固治療8～12周再緩慢減量，療程為12個月。對照組患者采用環磷酰胺間斷沖擊聯合潑尼松治療，以環磷酰胺1 000 mg溶入0.9%氯化鈉注射液250～500 ml中，初始每月靜脈滴注1次，6個月后每3個月靜脈滴注1次，環磷酰胺總量達150 mg/kg時停用；潑尼松應用方法同試驗組，療程為12個月。

1.5觀察指標及療效評價[5]

療程結束后6個月，觀察兩組患者的臨床療效、治療前后腎功能與血脂的變化，及不良反應發生情況。臨床療效判斷標準——（1）完全緩解：尿蛋白＜0.3 g/d，血清白蛋白正常，腎功能正常；（2）部分緩解：尿蛋白0.3～2 g/d或減少＞50%，血清白蛋白≥30 g/L，腎功能穩定；（3）無效：未能達到上述緩解標準。總有效=完全緩解+部分緩解。不良反應檢測指標包括：肝功能異常、過敏反應、血液學不良反應（粒細胞降低或血小板降低）、消化道不良反應（惡性嘔吐等）。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2groups（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2groups（±s）

組別對照組試驗組n 21 22年齡，歲43.56±12.66 44.32±11.45性別（男/女），例10/11 12/10身高，cm 168.23±11.36 170.56±12.12體質量，kg 62.32±7.56 63.11±6.89病程，月2.31±1.89 2.44±1.78 BMI，kg/cm222.09±2.12 21.89±2.33

1.6統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者臨床療效比較

療程結束后6個月，試驗組總有效率為63.64%，明顯高于對照組的23.81%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者臨床療效比較見表2。

表2　兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 2　Comparison of clinical efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2兩組患者治療前后腎功能與血脂指標比較

療程結束后6個月，兩組患者的尿蛋白顯著下降，血漿白蛋白顯著升高，血清肌酐、血膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白顯著降低，與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；且試驗組患者的尿蛋白、血漿白蛋白、血清肌酐、三酰甘油和低密度脂蛋白較對照組治療后變化更為顯著，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后腎功能與血脂指標比較見表3。

2.3不良反應

表3　兩組患者治療前后腎功能與血脂指標比較（±s）Tab 3　Comparison of renal function and indexes of serum lipids between 2groups（±s）

表3　兩組患者治療前后腎功能與血脂指標比較（±s）Tab 3　Comparison of renal function and indexes of serum lipids between 2groups（±s）

注：與對照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.control group after treatment，＊P＜0.05

組別對照組n 21時期治療前治療后t P試驗組22治療前治療后t P尿蛋白，g/d 7.62±3.33 5.21±2.11 2.76 0.01 7.74±3.45 3.56±1.51＊5.21 ＜0.01血漿白蛋白，g/L 23.54±5.23 28.65±5.88 2.98 ＜0.01 22.98±6.12 32.62±5.41＊5.54 ＜0.01血清肌酐，μmol/L 94.44±31.32 75.12±26.54 2.16 0.04 95.64±35.32 71.26±28.12＊2.53 0.01血膽固醇，mmol/L 8.47±3.36 6.45±2.89 2.09 0.04 8.51±3.74 6.41±2.47 2.20 0.03三酰甘油，mmol/L 2.31±0.30 1.96±0.28 3.91 ＜0.01 2.35±0.33 1.56±0.41＊7.04 ＜0.01低密度脂蛋白，mmol/L 4.11±0.33 3.89±0.27 2.36 0.02 4.21±0.31 3.15±0.36＊10.47 ＜0.01

試驗組患者在用藥期間出現肝功能異常1例、皮疹1例，不良反應發生率為9.09%；對照組患者出現粒細胞下降1例、惡心嘔吐1例，不良反應發生率為9.52%，兩組比較差異無統計學意義（P＜0.05）。

3　討論

來氟米特是一種具有抗增殖活性的異唑類免疫調節藥，其作用機制主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。目前，來氟米特已被廣泛應用于器官移植后的免疫抑制治療，并取得了較好的臨床療效。近年來發現，來氟米特對難治性腎病綜合征中的膜性腎病有一定的臨床療效[6]。其通過抑制炎癥介質的合成和釋放，抑制酪氨酸激酶的活性、環氧合酶的產生、一氧化氮的生成、與血管生成相關的內皮細胞功能和中性粒細胞的趨化，從而完成抗炎作用[7]；其免疫抑制作用是通過抑制二氫葉酸脫氫酶活性，進而抑制嘧啶的合成，選擇性抑制T、B淋巴細胞增殖活化，抑制抗體產生和核轉錄因子NF-κB被激活來完成的。劉立剛[8]報道了來氟米特聯合小劑量潑尼松治療特發性膜性腎病的療效，結果認為來氟米特聯合小劑量潑尼松治療以腎病綜合征為表現的特發性膜性腎病是一種有效方案，其短期療效優于環磷酰胺。嚴海紅等[9]采用隨機對照研究方法探討了來氟米特聯合醋酸潑尼松治療特發性膜性腎病的臨床有效性及安全性，雖然結果顯示來氟米特與環磷酰胺分別聯合醋酸潑尼松治療特發性膜性腎病的療效相當，但來氟米特的不良反應發生率較低。因此，來氟米特聯合糖皮質激素在治療膜性腎病方面是否優于環磷酰胺聯合糖皮質激素尚存在一定的爭議。

本研究對比分析了來氟米特聯合潑尼松與環磷酰胺聯合潑尼松的療效和安全性，結果顯示來氟米特聯合潑尼松的療效優于環磷酰胺聯合潑尼松，且兩組患者的不良反應發生率無明顯差異，與劉立剛[8]的研究結論較為一致。但本研究納入患者例數較少、統計效能較低，結果并不十分穩定。后期應進行大規模、前瞻性、多中心的臨床隨機對照研究，以進一步探討來氟米特聯合糖皮質激素治療膜性腎病的療效及安全性。

[1]Lai WL，Yeh TH，Chen PM，et al.Membranous nephropathy：a review on the pathogenesis，diagnosis，and treatment[J].J Formos Med Assoc，2015，114（2）：102.

[2]Beck LH Jr，Salant DJ.Membranous nephropathy：from models to man[J].J Clin Invest，2014，124（6）：2 307.

[3]Nasri H.Current concepts on anti-phospholipase A2 receptor antibody in idiopathic membranous nephropathy[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol，2014，13（2）：144.

[4]李國富，劉婷，包蓓艷.來氟米特與環磷酰胺治療膜性腎病的療效比較[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12 （10）：872.

[5]周偉，張五星，張智敏，等.來氟米特治療膜性腎病臨床對照研究[J].四川醫學，2009，30（12）：1 889.

[6]李登峰，任金香.醋酸潑尼松聯合來氟米特治療IgA腎病的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（8）：1 118.

[7]Jin H，Piao SG，Jin JZ，et al.Synergistic effects of leflunomide and benazepril in streptozotocin-induced diabetic nephropathy[J].Nephron Exp Nephrol，2014，126（3）：148.

[8]劉立剛.來氟米特聯合小劑量潑尼松治療特發性膜性腎病的療效[J].安徽醫學，2014，35（1）：94.

[9]嚴海紅，王文龍，程勇軍.來氟米特聯合醋酸潑尼松治療特發性膜性腎病的臨床有效性探究[J].中國基層醫藥，2014，21（20）：3 117.

（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Leflunomide Combined with Prednison in the Treatment of Membranous Nephropathy

MA Yali，CHEN Fang，SHI Jun，CHEN Baoping（Dept.of Nephrology，Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China）

OBJECTIVE：To explore the efficacy and safety of leflunomide combined with prednison in the treatment of membranous nephropathy.METHODS：43 patients with primary membranous nephropathy were randomly divided into control group（21 cases）and test group（22 cases）.Control group given cyclophosphamide interrupted shocks combined with prednison，test group received leflunomide combined with prednison，the treatment course for both groups was 12 months.6 months after the treatment，clinical efficacy，changes in renal function and serum lipids indexes before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in test group was 63.64%，which was significantly higher than control group（23.81%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.After treatment，urine protein in 2 groups significantly decreased，plasma albumin significantly increased，serum creatinine，serum cholesterol，triglycerides and low-density lipoprotein significantly decreased，the differences were statistically significant（P＜0.05）；and the changes of above-mentioned indexes（except blood cholesterol）in test group were more significantly than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions in test group was 9.09%，control group was 9.52%，there was no significant difference between 2 groups （P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compared with cyclophosphamide interrupted shocks combined with prednison，the efficacy of leflunomide combined with prednison in the treatment of membranous nephropathy is more definite，and the improvement of renal function and serum lipids indexes is more obvious.

Membranous nephropathy；Leflunomide；Prednison；Renal function；Serum lipid；Clinical efficacy

R969.4文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3224-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.19

河南省科技攻關計劃項目（No.2010003089）

＊主治醫師，碩士。研究方向：腎臟疾病的診斷、發病機制和防治。電話：0371-3906686。E-mail：yalimakf002@163.com

主任醫師，教授，碩士生導師。研究方向：腎臟疾病的診斷、發病機制和防治。電話：0371-3906686。E-mail：my2015shcz@163.com

2015-10-12

2016-05-27）