達比加群酯對老年持續性房顫患者凝血指標及安全性的影響

馬裴裴，王宏偉，婁可麗，解澤宙#（1.大連醫科大學附屬第一醫院老年科，遼寧大連　116011；.大連大學附屬中山醫院心內科，遼寧大連　116001）

達比加群酯對老年持續性房顫患者凝血指標及安全性的影響

馬裴裴1＊，王宏偉2，婁可麗2，解澤宙2#（1.大連醫科大學附屬第一醫院老年科，遼寧大連116011；2.大連大學附屬中山醫院心內科，遼寧大連116001）

目的：探討達比加群酯對老年持續性房顫患者凝血指標及安全性的影響。方法：將52例老年持續性房顫患者按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各26例。觀察組患者肌酐清除率＞30 ml/min時，口服達比加群酯膠囊110 mg，bid；肌酐清除率為15～30 ml/min時，口服達比加群酯膠囊55 mg，bid。對照組患者口服華法林鈉片，初始劑量2.5 mg，qd，3～5 d后根據國際標準化比值（INR）調整劑量，直至INR維持在2.0～3.0。治療3個月后，比較兩組患者治療前后凝血指標[凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、INR、血小板計數（PLT）、纖維蛋白原（FIB）]、臨床事件（腦栓塞、腦出血、致命性出血、其余部位栓塞、死亡）發生率及不良發生發生情況。結果：兩組患者治療前PT、APTT、TT、PLT、FIB比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者PT、INR較治療前顯著改善，且觀察組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未出現腦出血、致命性出血臨床事件；腦栓塞發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者其余部位栓塞、死亡發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：達比加群酯治療老年持續性房顫的抗凝效果較好，能明顯改善患者PT、INR，降低臨床事件發生率，且安全性較好。

達比加群酯；華法林；老年患者；持續性房顫；凝血指標；安全性

心房顫動簡稱房顫，是最常見的持續性心律失常。正常健康人群腦卒中的發病率約為1.0%，而房顫患者腦卒中的發病率高出3～4倍，且房顫導致的腦卒中后果更加嚴重，是房顫患者死亡的主要原因。有研究表明，房顫患者接受抗凝治療后腦卒中發病率可降低60.0%[1]。達比加群酯最初主要應用于髖關節置換術中預防深靜脈血栓的形成，2010年10月通過美國食品與藥物管理局（FDA）批準后用于房顫患者腦卒中的預防，臨床遂逐漸將其應用于房顫患者的抗凝治療中，但針對老年持續性房顫抗凝治療的研究尚無系統性評價[2-3]。鑒于此，筆者比較了達比加群酯和華法林對老年持續性房顫患者凝血指標及安全性的影響，以期為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準[4]：（1）經臨床動態心電圖或心電圖確診為房顫；（2）年齡≥60歲，且持續性房顫病史＞1年；（3）常規抗凝治療無效或對其不耐受；（4）患者及家屬均對整個研究過程知情同意且簽署知情同意書。排除標準：（1）甲亢、心力衰竭、近3個月內有心肌梗死病史或行外科手術治療者；（2）嚴重糖尿病、肝腎功能不全者；（3）無法配合和完成隨訪者；（4）血常規及凝血常規正常者。

1.2研究對象

本研究方案獲得醫院醫學倫理委員會批準后，納入2014 年1月－2015年10月大連醫科大學附屬第一醫院門診及住院部接受抗凝治療的老年持續性房顫患者52例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各26例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

組別觀察組對照組χ2/ t P n 脂代謝紊亂，原發性高血壓，病竇綜合征，2 6 2 6性別（男/女），例1 2 / 1 4 1 3 / 1 3 0 . 0 7 5 6 0 . 7 8 3 4 例5 6 例8 7 例3 4 0 . 1 1 3 1 0 . 7 3 6 7 0 . 0 9 1 9 0 . 7 6 1 8 0 . 1 6 1 9 0 . 6 8 7 4年齡，歲7 2 . 6 ± 3 . 5 7 3 . 1 ± 3 . 9 0 . 4 8 6 5 0 . 6 2 8 7病程，年3 . 8 ± 1 . 5 3 . 3 ± 1 . 1 1 . 3 7 0 6 0 . 1 7 6 6

1.3治療方法

對照組患者采用華法林鈉片（上海福達制藥有限公司，批準文號：國藥準字H31020993，規格：2.5 mg）口服，初始劑量2.5 mg，qd，3～5 d后復查國際標準化比值（INR），根據結果對劑量進行調整，直至INR維持在2.0～3.0[5]。觀察組患者若肌酐清除率＞30 ml/min，口服達比加群酯膠囊（Boehringer Ingelheim Internarional GmbH，注冊證號：國藥準字J20130064，規格：10 mg）110 mg，bid；若肌酐清除率為15～30 ml/min時，口服達比加群酯膠囊55 mg，bid，空腹或進食服用均可，若漏服1次，應在當天補服。兩組患者均連續治療3個月。

1.4觀察指標

（1）檢測兩組患者治療前及治療3個月后的凝血指標：凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、INR、血小板計數（PLT）、纖維蛋白原（FIB）；（2）觀察兩組患者治療后臨床事件（腦栓塞、腦出血、致命性出血、其余部位栓塞、死亡）發生率及不良反應發生情況。

1.5統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用配對t檢驗；計數資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后凝血指標比較

兩組患者治療前凝血指標PT、APTT、TT、PLT、FIB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3個月，兩組患者PT、INR較治療前顯著延長或升高，且觀察組明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后凝血指標比較見表2。

表2　兩組患者治療前后凝血指標比較（±s）Tab 2　Comparison of blood coagulation indexes between 2groups before and after treatment（±s）

表2　兩組患者治療前后凝血指標比較（±s）Tab 2　Comparison of blood coagulation indexes between 2groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組n 26對照組26時期治療前治療后3個月治療前治療后3個月PT，s 12.9±1.7 34.6±2.9＊#12.5±1.6 31.5±3.5＊APTT，s 39.6±4.3 40.9±5.2 40.8±5.2 41.6±4.8 TT，s 23.8±9.9 29.6±8.6 23.6±10.1 31.5±9.2 INR 1.0±0.2 2.4±0.6＊#1.1±0.3 2.8±0.6＊PLT，×109126.6±18.3 135.3±22.5 125.7.5±19.5 134.4±23.6 FIB，g/L 3.0±1.1 3.4±1.6 2.9±1.0 3.3±1.7

2.2兩組患者臨床事件發生率比較

兩組患者均未出現腦出血、致命性出血臨床事件。腦栓塞發生率組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者其余部位栓塞、死亡發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者臨床事件發生率比較見表3。

表3　兩組患者臨床事件發生率比較[例（%）]Tab 3　Comparison of the incidence of clinical events between 2groups[case（%）]

2.3不良反應

兩組患者主要不良反應為出血事件、消化道反應和貧血等，經對癥處理及停藥或換藥治療后好轉。觀察組患者不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較見表4。

表4　兩組患者不良反應發生率比較[例（%）]Tab 4　Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%）]

3　討論

房顫是臨床常見的心律失常性疾病，治療原則包括抗凝治療，防止形成血栓；針對發病因素和基礎心臟疾病治療，緩解臨床癥狀；對心率進行控制并保持竇性心律。目前，臨床研究證實華法林對房顫的治療具有顯著的抗凝效果，但其具有以下缺點[6]：其一，臨床用藥見效慢，停藥后血藥濃度持續時間較短；其二，易受多種食物、藥物的影響；其三，治療寬度窄，治療期間需對患者凝血指標進行監測。近年來，不斷有新型抗凝藥物在臨床使用，對凝血因子Ⅹa（FⅩa）抑制劑以及凝血酶抑制劑的研究也逐步深入，代表藥物為達比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等。本研究結果顯示，兩組患者均未出現腦出血、致命性出血的臨床事件，腦栓塞發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者其余部位栓塞、死亡發生率顯著低于對照組，且觀察組患者不良反應發生率也顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示達比加群酯對持續性房顫的治療安全性優于華法林[7]。其中，華法林主要導致出血及消化道反應，而達比加群酯則主要引起出血、貧血，經對癥治療或換藥后消失。

華法林與達比加群酯均屬于口服抗凝藥物，其中華法林是香豆素類藥物[8]，對肝臟細胞內維生素K合成凝血因子、蛋白S和蛋白C具有間接抑制作用，從而發揮凝血活性。華法林抗凝治療主要有兩個目的，既要防止嚴重出血的發生，又要預防腦卒中的發生。臨床使用中發現，華法林抗凝效應和強度與出血并發癥相關，因個體差異的不同又存在較大的劑量效應關系，故對藥物使用劑量需進行嚴密監測，避免超量或劑量不足[9]。達比加群酯是新型的合成口服直接凝血酶制劑，對肝臟細胞色素P450系統的代謝無依賴作用，與其他藥物的相互作用小，無需低維生素K成分飲食，且達比加群酯的應用無需監測INR值。有研究證實，達比加群酯不同劑量的應用均對腦卒中、全身性栓塞等疾病的發生有預防作用，且效果近似華法林；但值得提出的是，其低劑量應用出血風險低，高劑量應用出血風險與華法林相近，提示低劑量的達比加群酯臨床應用安全性更高[10]。本研究中，兩組患者治療后PT、INR均得到改善，但觀察組改善更為明顯，提示達比加群酯的抗凝效果更佳[11]。

綜上所述，達比加群酯治療老年持續性房顫的抗凝效果較好，能明顯改善患者PT、INR，降低臨床事件發生率，且安全性較好。但本研究樣本量較小，且未對遠期療效進行跟蹤報道，后續研究有待完善。

[1]魏永燕，湯日波.達比加群酯在心房顫動抗凝治療中的研究進展[J].實用醫學雜志，2013，29（5）：683.

[2]Ng KP，Edwards NC，Lip GYH，et al.Atrial fibrillation in CKD：balancing the risks and benefits of anticoagulation [J].Aml Kidney Dis，2013，62（3）：615.

[3]劉敏.達比加群酯在非瓣膜性房顫抗凝治療中的應用[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12（6）：757.

[4]中華心血管病雜志編輯委員會血栓栓塞防治循證工作組.達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議[J].中華心血管病雜志，2014，42（3）：188.

[5]張鳳祥，曹克將.2010年歐洲心臟病學會心房顫動治療指南概要[J].中華心律失常學雜志，2011，15（2）：157.

[6]王璇，王祖祿，楊桂棠，等.達比加群酯用于心房顫動射頻導管消融術后抗凝治療有效性及安全性研究[J].中華心律失常學雜志，2015，19（2）：99.

[7]張運劍，王曉芳.新型口服抗凝藥物的安全性[J].藥物不良反應雜志，2014，16（1）：30.

[8]吳逢波，徐珽，陳澤蓮，等.心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝觀察[J].中國藥房，2008，19（14）：1 093.

[9]倪金迪，李響，蔡振林，等.新型口服抗凝藥預防非瓣膜性心房顫動相關性腦卒中的應用進展[J].中國臨床神經科學，2014，22（5）：557.

[10]黃瓊，袁義強，毛幼林，等.達比加群酯用于房顫導管消融術后抗凝治療的臨床研究[J].中國實用醫藥，2015，10 （21）：177.

[11]高昉，儲慧民.達比加群酯在心房顫動抗凝治療方面的研究進展[J].臨床薈萃，2015，30（11）：1 316.

（編輯：黃歡）

Effect of Dabigatran Etexilate on Coagulation Indexes and Safety of Elderly Patients with Persistent Atrial Fibrillation

MA Peipei1，WANG Hongwei2，LOU Keli2，XIE Zezhou2（1.Dept.of Geriatrics，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Liaoning Dalian 116011，China；2.Dept.of Cardiology，Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University，Liaoning Dalian 116001，China）

OBJECTIVE：To explore the effect of dabigatran etexilate on coagulation indexes and safety of elderly patients with persistent atrial fibrillation.METHODS：52 elderly patients with persistent atrial fibrillation were randomly divided into observation group and control group by random number table，26 cases in each group.Creatinine clearance rate in observation group was higher than 30 ml/min，110 mg Dabigatran etexilate capsule was orally given，bid；when 15-30 ml/min，55 mg capsule was orally given，bid.Control group orally received Warfarin sodium tablet with initial dose of 2.5 mg，qd，according to international normalized ratio（INR）after 3-5 days till maintained in 2.0-3.0.After 3 months，coagulation indexes[prothrombin time（PT），activated partial thromboplastin time（APTT），thrombin time（TT），INR，platelet count（PLT），fibrinogen（FIB）]before and after treatment，incidences of clinical events（cerebral embolism，cerebral hemorrhage，fatal bleeding，the remaining parts of embolism，death）and adverse reactions in 2 groups were compared.RESULTS：There was no significant difference in PT，APTT，TT，PLT and FIB between 2 groups before treatment（P＞0.05）；after treatment，PT and INR in 2 groups significantly increased，and observation group was obviously better than control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.No cerebral hemorrhage or fatal hemorrhage occurred in the two groups.There was no significant difference in the incidence of cerebral embolism between 2 groups（P＞0.05）；the incidence of remaining parts of embolism，death in observation group significantly lower than control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions in observation group was significantly lower than control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Dabigatran etexilate shows good coagulation effect on elderly patients with persistent atrial fibrillation，which can effectively improve PT and INR levels and reduce the incidences of clinical events，with good safety.

Dabigatran etexilate；Warfarin；Elderly patients；Persistent atrial fibrillation；Coagulation indexes；Safety

R541文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3267-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.34

＊主治醫師，碩士。研究方向：心內科、老年病。電話：0411-83635963。E-mail：Mapeipeip666@126.com

主治醫師，碩士。研究方向：心內科。電話：0411-62893693。E-mail：bandengbandengban@126.com

2016-01-15

2016-04-28）