血清降鈣素原與B型鈉尿肽水平對危重患者醫院獲得性肺炎診斷與預后價值分析

劉 曉， 何艷凜， 邢亞威， 王 媛， 陳俊卓， 劉志廣， 楊興肖， 孔潔羽

血清降鈣素原與B型鈉尿肽水平對危重患者醫院獲得性肺炎診斷與預后價值分析

劉 曉， 何艷凜， 邢亞威， 王 媛， 陳俊卓， 劉志廣， 楊興肖， 孔潔羽

目的 通過前瞻性分析，探討危重患者血清降鈣素原（PCT）及B型鈉尿肽（BNP）動態變化水平在醫院獲得性肺炎（HAP）診斷及預后中的價值。方法 收集72例重癥監護病房（ICU）發生HAP的患者，另選30例ICU內安全度過圍手術期患者作為對照。于確診HAP當天、第2、第3和第7天檢測HAP患者PCT與BNP值，與對照組進行比較，評估2種指標的診斷價值；并根據28 d隨訪的生存情況將HAP患者分為死亡組（19例）與生存組（53例），比較2種指標的動態變化，評估其對預后的預測價值。結果 HAP組初始PCT與BNP值均高于對照組（P＜0.05），對HAP診斷的受試者工作特征（ROC）曲線曲線下面積（AUC）分別為0.627±0.059（95%CI：0.511～0.742，P=0.045）與0.894±0.030（95%CI：0.835～0.954，P=0.000），靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為PCT：65.3%、66.7%、82.5%、44.5%；BNP：72.2%、93.3%、96.3%、58.3%。生存組與死亡組PCT、BNP值確診當天、第2天差異無統計學意義，但第3、第7天比較差異有統計學意義（P＜0.05）。PCT與BNP的動態變化（ΔPCT、ΔBNP）與ICU住院天數無相關性（P＞0.05），對預后預測的AUC分別為0.804±0.065（95%CI：0.605～0.861，P=0.003）與0.733±0.065（95%CI：0.677～0.932，P=0.000），靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為ΔPCT：77.4%、78.9%、56.8%、90.7%；ΔBNP：75.5%、68.4%、46.1%、88.6%。結論 動態監測PCT與BNP的變化對危重患者HAP的發生及預后預測有一定作用，但價值有限。

降鈣素原； B型鈉尿肽； 醫院獲得性肺炎； 受試者工作特征曲線

醫院獲得性肺炎（HAP）是最常見的醫院感染類型之一。重癥監護病房（ICU）患者近90%在機械通氣過程中發生HAP，不僅延長患者住院時間，而且嚴重影響預后［1-2］。鑒于HAP的早期診斷仍缺乏特異性，對病情變化的評估存在較大困難，大量研究試圖探索新型生物學標志物協助解決上述難題［3-4］。

降鈣素原（PCT） 是一種無激素活性的降鈣素的前肽物質，當機體在炎性刺激下可由多種器官和細胞分泌產生，尤其在細菌感染的情況下。因此，PCT多用于細菌感染的早期診斷并可指導抗生素的應用。B型鈉尿肽（BNP）又稱腦鈉素，主要由心室肌細胞受到壓力和（或）容量負荷引起的室壁張力改變的刺激后分泌釋放入血，是公認的心臟疾病標志物，但多種非心源性因素也影響其水平。據文獻報道，嚴重感染或重度膿毒癥時BNP水平升高［5-6］，不僅如此，有關BNP與預后相關性的研究發現BNP水平為預測社區獲得性肺炎（CAP）死亡及治療失敗的獨立預后因素［7］，但涉及HAP的變化目前研究仍較少。為探討PCT和BNP水平在HAP患者中的早期診斷、動態變化及相互關系，本研究前瞻性分析危重HAP患者臨床資料，以闡述兩者的臨床應用價值。

1　材料與方法

1.1研究對象

選取2014年3月—2015年2月我院ICU住院患者，納入標準：①年齡≥18歲；②新入ICU并預計ICU住院時間超過1周；③重癥患者，包括≥1個器官功能衰竭。排除多發傷、嚴重燒傷、心源性休克、多臟器功能障礙綜合征、心肺復蘇術、心力衰竭、心功能Ⅳ級、慢性腎功能不全與血液透析等可能引起PCT或BNP升高的情況。采用美國胸科學會與美國感染病學會推薦的HAP診斷方法［8］。

1.2方法

1.2.1HAP診斷標準 入院＞48 h的患者，①新近出現的咳嗽、咯痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現膿性痰，伴或不伴胸痛；②發熱；③肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；④外周血白細胞計數＞10.0×109/L或＜4.0×109/L ，伴或不伴細胞核左移；⑤胸部X線檢查顯示肺片狀、斑片狀浸潤陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立診斷。肺內出現浸潤影是必要條件，無論有無微生物證據［9］。

1.2.2研究方法 采用前瞻性隊列研究。收集ICU確診HAP患者72例，其中男58例，女14例；年齡（68±13）歲。另選ICU內安全度過圍手術期患者30例作為對照組，其中男20例，女10例；年齡（63±14）歲。兩組年齡、性別差異無統計學意義（P值均＞0.05）。HAP組分別于確診當天、第2、第3和第7天檢測PCT及BNP水平，并分別計算兩種指標的變化率ΔPCT與ΔBNP。ΔPCT（或ΔBNP）=［確診當天PCT（或BNP）值-第7 天PCT（或BNP）值］ / 確診當天PCT（或BNP）值。確診當天PCT、BNP值為初始值。對照組僅于入院當天檢測PCT及BNP水平。監測并隨訪28 d后，根據患者轉歸情況分為生存組與死亡組。

1.2.3PCT及BNP測定方法 血清PCT測定采用電化學發光法，使用德國羅氏電化學發光免疫分析儀Cobas 6000，試劑盒為羅氏公司產品。BNP采用熒光免疫法檢測，使用Triage BNP診斷儀（美國Biosite公司）。

1.2.4統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行統計分析，數據采用中位數（四分位數間距）［M（QL，QU）］或均數±標準誤（±）表示，組間比較采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗，相關關系采用Kendall秩相關分析，描繪受試者工作特征曲線（ROC曲線）并計算曲線下面積（AUC），應用Medcalc軟件計算AUC的預測效能，PCT與BNP動態變化曲線圖采用GraphPad Prism 5繪制。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1HAP組與對照組初始PCT與BNP值比較

HAP組初始PCT與BNP值較對照組明顯升高（P值分別為0.045和0.000）。相關分析顯示HAP患者初始PCT與BNP值均與APACHE Ⅱ評分呈正相關（P值分別為0.003與0.001），相關系數r分別為0.207與0.228。

2.2初始PCT與BNP值對HAP的診斷價值

初始PCT值對HAP診斷價值的ROC曲線AUC為0.627±0.059（95%CI：0.511～0.742，P= 0.045），根據約登指數最大原則選取最佳截點為0.319，此時PCT為1.87 ng/mL，對HAP發生預測的靈敏度為65.3%，特異度為66.7%，陽性預測值為82.5%，陰性預測值為44.5%。

初始BNP值對HAP診斷價值的AUC 為 0.894± 0.030（95%CI：0.835～0.954，P=0.000），最佳截點為0.656，此時BNP為214.81 pg/mL，對HAP發生預測的靈敏度為72.2%，特異度為93.3%，陽性預測值為96.3%，陰性預測值為58.3%，見圖1。

圖1　初始PCT與BNP值對HAP診斷的ROC曲線Figure 1 The receiver operating characteristic curves of initial procalcitonin and B-type natriuretic peptide levels for prediction of hospital-acquired pneumonia

2.3生存組與死亡組不同時段PCT、BNP動態變化分析

表1　生存組與死亡組PCT、BNP各時段變化Table 1 The changes of procalcitonin and B-type natriuretic peptide levels in survivors compared with those in non-survivors over time ［M（QL， QU）］

監測并隨訪28 d后，72例HAP患者生存53例，死亡19例。生存組與死亡組PCT及BNP各時段水平變化見表1。生存組與死亡組確診當天與第2天PCT、BNP差異均無統計學意義，第3天與第7天差異均有統計學意義。根據各時段PCT動態變化圖顯示，生存組PCT值逐漸下降，至第7天降至最低值，而死亡組于確診后第2天上升至最高值，之后雖然持續下降，但下降趨勢平緩，至第7天仍保持在較高水平，見圖2。生存組各時段BNP變化平緩，死亡組BNP持續上升，第3天升至最高值，至第7天仍無明顯下降趨勢，見圖3。

圖2　生存組與死亡組不同時段PCT的動態變化Figure 2 Change of procalcitonin level between survivor group and non-survivor group over time

圖3　生存組與死亡組不同時段BNP的動態變化Figure 3 Change of B-type natriuretic peptide level between survivor group and non-survivor group over time

2.4生存組與死亡組ΔPCT、ΔBNP比較

生存組與死亡組ΔPCT分別為0.87（0.61，0.95）、-0.13（-1.13，0.56）；ΔBNP分別為0.45（0.05，0.65）、-0.17（-1.12，0.39）。兩組相比，Z值分別為-3.916與-2.996，差異均有統計學意義（P值分別為0.000與0.003）。

2.4.1ΔPCT、ΔBNP與ICU住院天數的關系 相關性分析顯示，ΔPCT、ΔBNP與ICU住院天數不存在相關關系（P值分別為0.134與0.326）。

2.4.2ΔPCT、ΔBNP對HAP患者預后評估ROC曲線分析 ΔPCT對HAP預后評估的AUC為0.804± 0.065（95%CI：0.605～0.861，P=0.003），最佳截點為0.563，靈敏度為77.4%，特異度為78.9%，陽性預測值為56.8%，陰性預測值為90.7%。

ΔBNP對HAP預后評估的AUC為0.733±0.065 （95%CI：0.677～0.932，P=0.000），最佳截點為0.439，靈敏度為75.5%，特異度為68.4%，陽性預測值為46.1%，陰性預測值為88.6%，見圖4。

圖4　ΔPCT、ΔBNP對HAP患者預后評估的ROC曲線Figure 4 The receiver operating characteristic curves of ΔPCT and ΔBNP for estimating the prognosis of hospital-acquired pneumonia in critically ill patients.

3　討論

PCT作為炎性反應的指標，在感染早期即迅速增高，且半衰期較長，鑒于其對細菌感染的高度敏感性，目前多用于指導感染性疾病的診斷與抗菌藥物的使用［10-12］，對為患者提供及時準確的治療具有重要意義。但目前有關PCT與HAP相關性的研究較少，DUFLO等［13］首次觀察了血清中PCT對呼吸機相關肺炎（VAP）的診斷價值，結果顯示VAP患者血清PCT濃度明顯高于非VAP患者，VAP診斷的靈敏度為41%，特異度為100%，對VAP預后的靈敏度為74%，特異度為75%，可以作為早期診斷與預測預后的參考標志。

然而，ICU患者往往存在其他導致全身炎性反應的原因，如外科手術、急性呼吸窘迫綜合征及其他部位的感染等，均可影響PCT水平，此外，患者的免疫功能狀態也是影響PCT的重要因素。因此，PCT的診斷預后價值往往存在爭議。如有關診斷方面TORRES等［14］在探討PCT作為CAP的生物標志價值的研究中指出，PCT盡管可以指導抗菌藥物治療，但對CAP的診斷價值有限。預后方面的研究如PARK等［15］對126例CAP患者預后的研究結果顯示，死亡組的PCT水平（1.96 ng/mL）顯著高于生存組（0.18 ng/mL），病情嚴重者，平均PCT水平顯著升高，ROC曲線AUC為0.828（95%CI 0.750～0.889），提示PCT是急診科CAP患者預測死亡和嚴重程度的工具。而與之相反，UGAJIN等［16］開展的一項半定量PCT水平預測價值的回顧性研究，納入213例CAP患者，結果顯示不同半定量PCT水平的患者死亡率無顯著差異。

BNP是公認的心力衰竭的診斷指標［17-18］，對于鑒別急性呼吸困難是否為心源性原因有重要意義。除此之外，有研究表明BNP與膿毒癥嚴重程度正相關，可用于嚴重燒傷膿毒癥的預后評估［19］。PERMAN等［6］對825例患者開展的隊列研究結果顯示，BNP對72 h內發生重度膿毒癥、感染性休克及死亡的預測AUC為0.69，當BNP＞49 pg/mL時，3種結局發生風險顯著升高（P值均=0.000 1），預測的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為63%（95%CI：58%～67%）、69%（95%CI：65%～73%）、69%（95%CI：65%～74%）、63% （95%CI：58%～67%），說明BNP與膿毒癥預后相關，但預測價值有限。CHRIST-CRAIN等［7］探討BNP在CAP風險分層中的應用，BNP隨肺炎嚴重度指數（PSI）升高而顯著上升（P=0.015），死亡患者BNP顯著高于生存患者［439.2（ 137.1，1 384.6）pg/mL對 114.3（ 51.3，359.6） pg/mL， P＜0.001］，對預后預測的AUC為0.75，而聯合PSI時，對預后的預測準確性可提高為0.78。李京等［20］得出相似的結果，并指出BNP＞125.0 pg/mL的CAP患者應住院治療，BNP ＞299.0 pg/mL的CAP患者則具有死亡高風險。說明BNP預測CAP嚴重程度具有一定實用性。

本研究結果顯示HAP組確診當天PCT與BNP均顯著高于對照組，初始PCT值診斷HAP 的AUC為0.627，靈敏度、特異度僅為65.3%與66.7%，預測準確性均欠佳，價值有限。而初始BNP值的診斷AUC為0.894，敏感度、特異度分別為72.2%與93.3%，陽性預測值高達96.3%，兩者相比，初始BNP對于預測HAP發生更為準確，當初始BNP＞214.81 pg/mL時，患者發生HAP的風險升高。

鑒于初始PCT與BNP值對于預后預測的爭議性，加之感染的進展是一個動態的過程，因此監測兩指標的動態變化可能更有助于預后的判斷。CHRIST-CRAIN等［21］發現在某些非感染情況下PCT水平可能升高，而在局限性感染的情況下反而水平低下。這種情況反映了隨訪的重要性，因為對于這類患者，PCT水平在隨訪期間可能會逐漸升高。HILLAS等［22］研究也發現PCT水平不能預測CAP患者的預后，而1周之內PCT水平的變化可以預測患者的預后。本研究監測確診當天、第2天、第3天和第7天PCT與BNP的變化情況，并計算ΔPCT、ΔBNP，結果顯示初始PCT與BNP值均與預后無關（P值均＞0.05）；在監測過程中死亡組無論PCT抑或BNP均無明顯下降趨勢，甚至后期PCT、BNP水平大于初始而使ΔPCT、ΔBNP出現負數的情況，說明炎性反應持續或增強，生存組則呈明顯下降趨勢。因此，初始的高水平并不意味著HAP患者必然預后不良，其動態變化程度比絕對值更有意義［23］。隨病情變化或治療進展，患者出現PCT或BNP僅有小幅下降、持續高水平或下降后大幅升高時，說明感染控制不佳或進展，病情嚴重出現反復，或治療不當，此類患者常伴隨死亡高風險，應引起臨床醫師高度重視。研究結果還顯示ΔPCT與ΔBNP與ICU住院天數無明顯相關性，且兩者對預后的評估AUC分別為0.804與0.733，靈敏度與特異度在65%～80%，評估效能中等。因為ICU患者住院天數及預后受醫院綜合技術水平、病情進展程度、感染控制水平、后續治療方案以及床位周轉率制約，單獨某因素難以在住院天數方面起決定作用，應重視診治能力的綜合提升、加強環節管理、積極防治醫院感染及并發癥，縮短ICU住院天數，提高生存率。

綜上所述，PCT與BNP作為新型炎性反應生物標志物，與危重患者病情危重程度輕度相關，其動態變化可以反映病情進展，對HAP的發生及預后預測有一定作用，但價值有限，在臨床實踐中需要結合患者的臨床特征、病原學送檢結果以及其他輔助檢查結果進行合理判斷并給予相應治療。

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Value of serum procalcitonin and B-type natriuretic peptide in diagnosis and predicting prognosis of hospital-acquired pneumonia in critically ill patients

LIU Xiao， HE Yanlin， XING Yawei， WANG Yuan， CHEN Junzhuo， LIU Zhiguang， YANG Xingxiao， KONG Jieyu. （Department of Hospital Infection Management， the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011， China）

Objective To examine the value of serum procalcitonin （PCT） and B-type natriuretic peptide （BNP） in diagnosis and prognosis evaluation of hospital-acquired pneumonia （HAP） in critically ill patients prospectively. Methods A total of 72 critically ill HAP patients were enrolled in intensive care unit （ICU）. Another 30 patients surviving the perioperative period in ICU were taken as control. Serum levels of PCT and BNP were determined on days 1， 2， 3 and 7 after HAP diagnosis and compared with control group. The value of the two indicators for diagnosis of HAP was analyzed by the area under receiver operating characteristic （ROC）curve （AUC）. The HAP patients were assigned to survivor group （n=53） or non-survivor group （n=19） based on 28-day survival state after diagnosis. Dynamic change of PCT and BNP levels （ΔPCT， ΔBNP） was compared between two groups to assess the value of PCT and BNP change in predicting the prognosis of HAP. Results The initial PCT and BNP levels in HAP group were significantly higher than those in control group （P ＜ 0.05）. The AUC of PCT and BNP were 0.627±0.059 （95% CI：0.511-0.742， P=0.045）， 0.894±0.030 （95% CI： 0.835-0.954，P=0.000）， respectively. The sensitivity， specificity， positive predictive value and negative predictive value of PCT were65.3%， 66.7%， 82.5% and 44.5%， respectively； and of BNP were 72.2%， 93.3%， 96.3% and 58.3%， respectively. During the first two days after diagnosis， no significant difference was found beween survivor group and non-survivor group in terms of serum PCT or BNP level， but significant difference was found on Days 3 and 7 （P＜0.05）. There was no significant correlation beween ΔPCT or ΔBNP and ICU stay （P＞0.05）. The AUC of ΔPCT and ΔBNP was 0.804±0.065 （95% CI： 0.605-0.861， P=0.003） and 0.733±0.065 （95% CI： 0.677-0.932， P=0.000）， respectively. The sensitivity， specificity， positive predictive value and negative predictive value of ΔPCT were 77.4%， 78.9%， 56.8% and 90.7%， respectively； and of ΔBNP were 75.5%， 68.4%， 46.1% and 88.6%， respectively. Conclusions Monitoring of the dynamic change of serum PCT and BNP levels only provides limited utility in diagnosis and prognosis evaluation of HAP in critically ill patients.

procalcitonin； B-type natriuretic peptide； hospital-acquired pneumonia； receiver operating characteristic curve

·論著·

R563.1

A

1009-7708（2016）01-0005-06

10.16718/j.1009-7708.2016.01.002

河北省重點科技支撐項目（132777166）。

河北醫科大學第四醫院感染管理科，石家莊 050011。

劉曉（1982—），女，碩士，主治醫師，主要從事醫院感染防控領域的研究。

劉曉，E-mail： liuxiao0121@126.com。

2015-05-06

2015-05-29