慢性腎臟病患者血清25(OH)D、IGF-1及骨質疏松指標水平變化及其臨床意義

方紀林，蔣紅利，李向東，李毅，趙明，沈海燕

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)通常指發病時間超過3個月的腎損害[1]。隨著疾病的發展和病程的延長，患者多會出現骨礦物質代謝紊亂、腦血管疾病、心血管疾病等并發癥，嚴重影響患者的生活質量[2]。研究表明，CKD患者血清25-羥維生素D[25 hydroxy vitamin D，25(OH)D]的水平明顯低于健康人群，其骨代謝標志物的水平也會隨其腎功能的惡化而升高[3]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一種單鏈多肽，其與慢性腎功能衰竭患者的營養狀況有關，還可促進骨形成與骨吸收的耦聯，在骨重建中起重要作用[4]。CKD患者發生骨質疏松的風險較高，但當前用于檢測骨質疏松的指標雖然有效，但各有不足，而有研究已表明血清25(OH)D、IGF-1與骨代謝有關[5]，為此，本研究通過比較不同嚴重程度的CKD患者血清25(OH)D、IGF-1及骨質疏松指標的水平，并研究血清25(OH)D、IGF-1與骨質疏松指標的關系，以期為臨床上CKD患者發生骨質疏松的診斷提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2015年8月—2018年8月西安交通大學醫學院附屬漢中三二〇一醫院腎內科收治CKD患者100例作為觀察組，男53例，女47例，年齡21～73(44.67±4.85)歲；根據疾病分期[6]，將其分為4個亞組：CKD 1亞組[CKD 2期，腎功能輕度下降，腎小球濾過率(eGFR)60～89 ml/min] 27例 ，男14例，女13例，平均年齡(44.15±4.94)歲；CKD2亞組(CKD 3期，腎功能中度下降，eGFR 30～59 ml/min)29例，男16例，女13例，平均年齡(44.09±3.68)歲；CKD 3亞組(CKD 4期，腎功能重度下降，eGFR 15～29 ml/min)23例，男12例，女11例，平均年齡(45.69±5.02)歲；CKD 4亞組(CKD 5期，腎功能衰竭，eGFR<15 ml/min)21例，男11例，女10例，平均年齡(45.02±5.78)歲;另選同期在醫院體檢的健康體檢者30例作為健康對照組，男16例，女14例，年齡25～72(45.02±5.24)歲。觀察組與健康對照組的性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，受試者及家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①患者符合國際KDIGO指南[6]中的相關診斷標準；②年齡≥18歲；③入院前2周內未使用活性維生素D及鈣劑治療者。(2)排除標準：①自身免疫性疾病者；②腎病綜合征、腎小管酸中毒所致腎性骨病者；③惡性腫瘤，肝、腎功能衰竭者；④臨床資料不全者。

1.3 觀察指標與方法 所有受試者均于入院后次日(對照組于體檢當日)清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心分離血清，置于-80℃冰箱中保存備用。取第1份血清標本，采用德國羅氏Cobas e601全自動電化學發光免疫分析儀，以電化學發光法測定25(OH)D水平；利用雙抗體夾心ELISA法測定血清IGF-1水平，IGF-1試劑盒購自德國西門子DPC公司，按照說明書內容操作；利用Siemens Advia 2400全自動生化分析儀檢測血清磷(P)、鈣(Ca)、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)水平；用全自動電化學發光儀檢測血清Ⅰ型膠原β-C末端肽(β-C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(total N-terminal propeptide of type I procollagen，tPINP)、N端骨鈣素(N-terminal-midfragment of osteocalcin，N-MID)、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平。

2 結 果

2.1 2組血清25(OH)D、IGF-1及骨質疏松指標比較 觀察組患者血清25(OH)D水平、IGF-1、Ca水平均低于健康對照組，血清P、ALP、β-CTX、tPINP、N-MID和iPTH水平均高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組受試者血清25(OH)D、IGF-1及骨質疏松指標水平比較

2.2 CKD各亞組患者血清25(OH)D、IGF-1及骨質疏松指標水平比較 血清25(OH)D、IGF-1、Ca水平比較，CKD 4亞組CKD 3亞組>CKD 2亞組>CKD 1亞組(P<0.01)，見表2。

2.3 血清25(OH)D、IGF-1與骨質疏松指標的相關性 Pearson線性相關分析顯示，血清25(OH)D水平、IGF-1水平與ALP、β-CTX、tPINP、N-MID、 iPTH水平均呈負相關(P<0.05)，與Ca、P無明顯相關性(P>0.05)，見表3。

表3 血清25(OH)D、IGF-1與骨質疏松指標的相關性

3 討 論

維生素D是一種主要來源于自身合成的脂溶性維生素，在紫外線照射下，皮膚中的7-脫氫膽固醇轉化為維生素D，維生素D入血與蛋白結合并轉運至肝臟，在肝內25-羥化酶的作用下生成25(OH)D，再在腎臟1α-羥化酶的作用下生成活性維生素D。25(OH)D在血液循環中濃度高、半衰期長，常用于評價維生素D的存儲狀態[7-8]。在本研究中，CKD患者的血清25(OH)D水平低于健康對照組。維生素 D主要由紫外線照射合成或飲食攝入，因此，推測此結果可能與患者較少進行戶外活動或飲食不均衡有關。本研究還顯示，隨著病情的進展，患者的25(OH)D水平越來越低，原因可能在于腎功能受損越嚴重，酶的活性越低，25(OH)D的合成受到影響，進而影響25(OH)D到1，25-二羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin-D, 1,25-(OH)2-D]的轉化[9-10]，這與國外研究報道指出CKD患者維生素D的轉化受到抑制，影響維生素D代謝的結論相一致[11]。

IGF-1是一種類似于胰島素的生長因子和細胞營養因子，能促進細胞的增殖和分化，并參與多種病理生理過程[12]。IGF-1水平受生長激素和IGF-1結合蛋白(insulin-like growth factor-binding protein, IGFBP)共同調節。IGFBP共有6種形式，分別是IGFBP-1～IGFBP-6，具有延長循環中IGF半衰期和穩定血清IGF濃度的作用，可調節IGF-1的生物利用度[13]。在本研究中，相較于健康健康對照組，CKD患者的血清IGF-1水平明顯下降，且隨病情越重，水平越低，可能是由于CKD患者尚未完全明確的某種病理改變可促進IGFBP轉化為低分子量的過程，例如IGFBP-3轉化為分子量更低的IGFBP-2，使IGFBP-2水平升高，導致IGFBP與IGF-1結合增多，加速IGF-1的代謝，表現為水平下降[14]。谷立杰等[15]研究分析了不同分期的CKD患者血清游離IGF-1和IGFBP-3的水平，結果顯示隨著腎功能的減退，IGFBP-3水平趨于升高，IGF-1水平下降，這與本研究結果相吻合，但導致CKD患者上述轉化過程加劇的原因，尚待進一步探究。

表2 各亞組患者血清25(OH)D、IGF-1及骨質疏松指標水平比較

CKD病情進展過程中，在腎單位出現不同程度的受損后，腎臟逐漸出現排磷障礙，患者尿磷排泄減少，出現高磷血癥，而小腸對鈣的吸收和分泌、腎臟對鈣的排泄和重吸收均會受到影響，表現為血鈣水平下降；鈣磷代謝的這種變化可導致PTH繼發性分泌亢進，進而引起骨質疏松[15]。在本研究中，CKD患者的血清Ca水平低于健康對照組，血清P水平高于健康對照組，證實了該觀點。血清中ALP主要來源于肝臟和骨骼，是骨骼形成的標志物；骨鈣素是一種骨基質蛋白，其中1/3為N-MID，同樣可以反映骨形成；tPINP為總Ⅰ型膠原氨基端延長肽，β-CTX是Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解產物，可反映骨吸收；iPTH能促進成骨細胞形成及骨的礦化，刺激內源性PTH分泌和骨形成，防止骨丟失[16-17]；本研究中觀察組患者的ALP、β-CTX、tPINP、N-MID、iPTH等骨代謝標志物指標水平均高于健康對照組，且隨著病情的加重而升高，證實了CKD患者發生骨質疏松的風險較高。

有研究表明，老年人缺乏維生素D會誘發繼發性PTH水平增高，骨轉換增強、骨丟失加速，引起下肢肌力減弱，增加骨質疏松患病率[18]。目前臨床上多數觀點認為骨質疏松與維生素D水平有關，如有研究發現外源性補充維生素D和鈣，可以提高改善絕經后骨質疏松患者的骨礦物質和有機質含量[19]，有研究認為老年骨密度與血清25(OH)D水平密切相關[20]，但目前研究較少針對CKD患者開展。在本研究中，CKD患者的血清25(OH)D和IGF-1水平均與骨質疏松指標相關，提示低水平維生素D可能引起骨量減少或骨質疏松，維生素D對維持骨骼內環境的穩定有重要意義，活性維生素D能夠促進腸鈣吸收和尿鈣、磷的重吸收，還可以抑制骨吸收和促進骨形成。IGF-1是骨骼中含量最豐富的多肽物質，在促進骨骼細胞增殖分化、骨量和骨密度維持等方面發揮重要的作用[21]，IGF-1也可由骨細胞合成，以多種形式調節骨骼細胞的功能，促進成骨細胞的增殖、分化和募集，抑制細胞凋亡，刺激骨膠原DNA的合成和轉錄，抑制骨膠原的降解，增加骨基質的沉積[22-23]，因而IGF-1水平可反映CKD患者的骨代謝水平。

綜上所述，隨著CKD患者病情的加重，血清25(OH)D和IGF-1水平明顯降低，骨代謝異常更加明顯，血清25(OH)D和IGF-1水平的降低與骨代謝異常有關，血清25(OH)D和IGF-1水平的檢測可為CKD患者并發骨質疏松的診斷提供參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

方紀林：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；蔣紅利、李向東：實施研究過程，資料搜集整理；李毅、沈海燕：進行統計學分析；趙明：提出研究思路，課題設計，分析試驗數據，論文審核