響應面法優化卡拉膠-刺槐豆膠軟膠囊膠皮的制備工藝

鄭　迪,許加超,高　昕,付曉婷

(中國海洋大學食品科學與工程學院,山東青島 266000)

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響應面法優化卡拉膠-刺槐豆膠軟膠囊膠皮的制備工藝

鄭迪,許加超*,高昕,付曉婷

(中國海洋大學食品科學與工程學院,山東青島 266000)

以卡拉膠-刺槐豆膠復配膠軟膠囊膠皮為研究對象,用膠皮的水蒸氣透過率、透油率和拉伸強度作為衡量指標,在單因素實驗基礎上,利用Box-Benhnken中心組合設計原理和響應面分析法,研究各自變量及其交互作用對響應值的影響,模擬得到二次多項式回歸方程的預測模型,確定最佳復配膠(卡拉膠∶刺槐豆膠=7∶3)含量2.95%,增塑劑(甘油)含量1.54%,干燥時間4.3 h。在此條件下,水蒸氣透過率、透油率、拉伸強度分別為0.4821 g·mm/m2·h·KPa、0.0228 g·mm/m2·d、38.01 MPa,接近理論預測值,說明通過響應面優化后得出的回歸方程具有一定的實際指導意義。

復配膠,軟膠囊膠皮,制備,響應面分析法

軟膠囊是一種將油性液體、混懸液、乳濁液等物質裝封于膠囊內的制劑,廣泛應用于醫藥行業和保健品中[1]。軟膠囊膠皮材料的性質直接決定軟膠囊的品質以及穩定性,因此軟膠囊膠皮材料的選擇很關鍵。傳統的軟膠囊膠皮大多是用明膠制成,明膠是膠原溫和斷裂的產物,大部分膠原都提取自牛或豬的結締組織和硬骨組織中,而這恰恰限制了明膠的使用[2]。首先,動物源制劑存在傳播瘋牛病的風險,并且限制了素食主義者和一些特殊文化信仰者對明膠的使用[1];其次,明膠易發生交聯反應導致崩解時限延長[3];另外,明膠軟膠囊性質不穩定,儲存性較差。綜上所述,尋找一種新的囊殼材料替代明膠十分有必要。

卡拉膠(Carrageenan)又稱角叉菜膠,是從紅藻的細胞壁中提取的一種多糖[1],能夠形成凝膠的有Κ型和ι型卡拉膠,其中Κ型卡拉膠形成的凝膠較脆,而ι型卡拉膠形成的凝膠彈性較好[4]。卡拉膠具有優良的復配特性,將刺槐豆膠加入其中可形成高粘度、彈性強的復配膠,可作為軟膠囊膠皮材料[5]。本實驗著重對卡拉膠-刺槐豆膠復配膠軟膠囊膠皮制備工藝進行研究和優化,得到低水蒸氣透過率、低透油率、拉伸強度高的膠皮,為非明膠軟膠囊的制備提供了可行性依據,為復配膠軟膠囊的開發提供基礎研究資料。

1　材料與方法

1.1材料與儀器

卡拉膠(kappa型)福建環球海洋生物科技有限公司;刺槐豆膠鄭州蒼宇化工產品;甘油天津博迪化工有限公司;魚油青島化學試劑公司。

BS210-S型電子分析天平梅特勒-托利多上海儀器有限公司;HH-2型恒溫水浴鍋;JJ-1型磁力攪拌器國華電器有限公司;101-FA-2型數顯鼓風干燥箱上海博訊實業有限公司醫療設備廠;SHB-B95型循環水式多用真空泵鄭州長城科工貿有限公司;TMS-PRO質構儀美國food technology corporation。

1.2實驗方法

1.2.1復配膠軟膠囊膠皮制備工藝流程卡拉膠與刺槐豆膠混合成復配膠→加入增塑劑甘油→加熱化膠及震蕩攪拌→抽真空除氣泡→75 ℃保溫過夜→趁熱倒入亞克力板制成0.7 mm厚度的膜→鼓風干燥→軟膠囊膠皮。

關鍵操作點:卡拉膠與刺槐豆膠復配比為7∶3;化膠溫度為75 ℃,攪拌速度為120 r/min,室溫25 ℃,濕度條件40%～55%;用線棒涂布器將膠液均勻攤開以形成平整光滑的膠皮;干燥溫度為50 ℃。

1.2.2單因素實驗設計固定增塑劑含量為2%、干燥時間4 h、保溫時間10 h,考察不同復配膠含量(1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%)對水蒸氣透過率(WVP)、透油率(PO)、拉伸強度(TS)的影響;

固定復配膠含量為2%,干燥時間為4 h、保溫時間10 h,考察不同增塑劑含量(0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%)對WVP、PO、TS的影響;

固定復配膠含量2%、增塑劑含量2%、干燥時間4 h,考察不同保溫時間(8、9、10、11、12 h)對WVP、PO、TS的影響;

固定復配膠含量為2%、增塑劑含量為2%、保溫時間10 h,考察不同干燥時間(3、3.5、4、4.5、5、5.5 h)對WVP、PO、TS的影響。

1.2.3響應面實驗設計以膠皮的WVP、PO、TS作為指標通過單因素實驗確定三因素三水平的最佳參數，并進行響應面的分析,實驗設計水平及編碼見表1[6]。

表1　響應面實驗因素水平編碼表Table 1　Factors and levels of response surface experiments

1.2.4復配膠軟膠囊膠皮指標的測定

1.2.4.1WVP的測定根據國標GB 1037-88[7],采用杯式法測定膜的水蒸氣透過率,每組重復三次,取算術平均值,并由此計算出水蒸氣透過率(WVP)。

WVP=ΔM×D/(A×ΔT×ΔP)

式中:WVP,蒸氣透過率(g·mm/m2·h·KPa);ΔM,透濕杯增加的重量(g);D,膠皮厚度(mm);A,膠皮的透過面積(m2);ΔT,測得的時間間隔(h);ΔP,膠皮兩側的水蒸氣壓差(KPa)。

1.2.4.2PO的測定將5 mL魚油加入試管中,用待測膠皮封住試管口并將試管倒置于濾紙上,將試管與濾紙一起放入干燥器中,防止濾紙吸濕影響質量變化,放置2 d,稱量濾紙質量的變化[8]。

PO=ΔW·FT/S·T

式中:PO,透油系數(g·mm/m2·d);ΔW,濾紙質量的變化(g);FT,膠皮的厚度(mm);S,膠皮的透油面積(m2);T,放置時間(d),本實驗為2 d。

1.2.4.3TS的測定用質構儀進行膜拉伸強度的測定。質構儀的初始夾距設為25 mm,拉伸速度設為60 mm/min[9]。拉伸強度(TS)值用最大拉力除以截面積表示:

TS=Fm/(FT×W)

式中:TS-拉伸強度(MPa);Fm-試樣斷裂時承受的最大張力(N);FT-膠皮厚度(mm);W-膠皮寬度(mm)。

2　結果與分析

2.1單因素實驗結果與分析

2.1.1復配膠含量對WVP、PO、TS的影響復配膠含量對三個響應值的影響見圖1。其中,WVP和PO值都隨著復配膠含量的增加而降低,而TS隨著復配膠含量增加而增加。這是由于隨著復配膠膠液濃度的增加,聚合物分子間的氫鍵增多,形成致密的空間網絡結構,分子之間的間隔變小[10],水分子和油分子通過膜的阻力隨之增大,膜的機械性能也隨之增強。

圖1　復配膠含量對WVP、PO、TS的影響Fig.1　Influence of complex gum content on WVP、PO、TS

2.1.2增塑劑含量對WVP、PO、TS的影響增塑劑含量對響應值的影響見圖2。WVP和PO都隨著增塑劑含量的增加而增加,TS值隨增塑劑含量增加而降低。這是由于在親水膜基質中,水分子的擴散系數和溶解系數對膜的水蒸氣傳輸有很大影響,隨著增塑劑的增多,聚合物鏈間的分子鍵減少[11],導致擴散系數增加[12],從而加速了水分子和油分子的透過。增塑劑在膜中擴散并不是直接起增塑作用,而是促使膜吸收大量的水分使膜變得柔軟可塑[13],因此拉伸強度降低[14]。

圖2　增塑劑含量對WVP、PO、TS的影響Fig.2　Influence of plasticizer content on WVP、PO、TS

2.1.3保溫時間對WVP、PO、TS的影響保溫時間對響應值的影響見圖3。保溫時間對WVP、PO、TS值并無顯著影響。

圖3　保溫時間對WVP、PO、TS的影響Fig.3　Influence of holding time on WVP、PO、TS

2.1.4干燥時間對WVP、PO、TS干燥時間對三個響應值的影響見圖3。WVP、PO隨干燥時間抗氧化及協同防癌等多方面的藥理作用[2]。枸杞上述功能一般認為與其所含枸杞多糖、類胡蘿卜素和甜菜堿等活性成分密切相關。現代藥理學研究證明,枸杞中類胡蘿卜素具有重要的生理活性,包括抗氧化活性[3-4]、提高免疫功能[5]、預防癌癥等[4,6-7]。

目前,胡蘿卜素提取的方法主要包括超聲提取、微波提取、CO2超臨界萃取等方法,而常用的增加而降低。TS值隨干燥時間增加而增加。隨著干燥時間的延長,膜的含水量逐漸降低,導致水蒸氣、魚油的擴散速率降低,因此透過性降低;而膜的剛性增強,因此TS隨之增強。

表2　Box-Benhken實驗設計及結果Table 2　Results of response surface experiments

圖4　干燥時間對WVP、PO、TS的影響Fig.4　Influence of drying time on WVP、PO、TS

綜合考慮WVP、PO以及TS三個指標的變化趨勢,選取復配膠含量1%、2%、3%,增塑劑含量1%、2%、3%,干燥時間3、4、5 h做響應面分析，以確定最佳膠皮制備工藝。

2.2響應面法膠皮制備工藝的優化

2.2.1Box-Benhken實驗設計及結果根據Box-Benhken中心組合實驗設計原理,綜合分析單因素實驗,選取對三個因變量影響明顯的三個因素(復配膠含量、增塑劑含量以及干燥時間),設計了三因素三水平的響應面分析實驗[6]。

表3　WVP回歸方程方差分析表Table 3　Analysis results of regression and variance of WVP

注:**表示極顯著(p<0.01),*表示顯著(0.01

表4　PO回歸方程方差分析表Table 4　Analysis results of regression and variance of PO

方差分析結果還表明,方程的一次項中A、C,交互項AC、BC，二次項A2、B2對響應值的影響顯著。由此可見,各具體實驗因素對響應值的影響不是簡單地線性關系。各因素的影響程度分析,F值越大,表明對實驗指標的影響越大。從方差分析表可知,FA=366.7201,FB=0.0129,FC=135.4898,即各因素對WVP影響程度大小順序為復配膠含量>干燥時間>增塑劑含量。

2.2.3PO回歸方程方差分析以復配膠含量、增塑劑含量以及干燥時間作為響應變量,透油率作為響應值,利用軟件進行非線性回歸的二次多項式擬合,得到預測模型如下:Y=0.7241-0.3733A-0.0313B-0.1631C-0.0114AB+0.0422AC-0.0032BC+0.0575A2+0.021B2+0.011C2。根據表4,方差分析顯著性檢驗表明,該模型回歸顯著(p<0.001),失擬項不顯著,并且該模型的R2=0.9635,說明該模型與實際實驗擬合較好,自變量與響應值之間線性關系顯著[11]。

方差分析結果還表明,方程的一次項中B，交互項AC，二次項A2、B2、C2對響應值的影響顯著。由此可見,各具體實驗因素對響應值的影響不是簡單地線性關系。從方差分析表可知,FA=0.3093,FB=53.3046,FC=0.1855,即各因素對PO影響程度大小順序為增塑劑含量>復配膠含量>干燥時間。

2.2.4TS回歸方程方差分析以復配膠含量、增塑劑含量以及干燥時間作為響應變量,拉伸強度作為響應值,利用軟件進行非線性回歸的二次多項式擬合,得到預測模型如下:Y=-41.621+58.919A+11.691B-0.803C+1.205AB-1.385AC-1.0775BC-12.661A2-2.635B2+0.8148C2。方差分析顯著性檢驗表明,該模型回歸顯著(p<0.001),失擬項不顯著,并且該模型的R2=0.9684,就說明該模型與實際實驗擬合較好,自變量與響應值之間線性關系顯著[11]。

表5　TS回歸方程方差分析表Table 5　Analysis results of regression and variance of TS

方差分析結果還表明,方程的一次項中A、B、C,交互項BC，二次項A2、B2、C2對響應值的影響顯著。由此可見,各具體實驗因素對響應值的影響不是簡單地線性關系。從方差分析表可知,FA=77.2654,FB=6.5675,FC=7.2867,即各因素對PO影響程度大小順序為復配膠含量>干燥時間>增塑劑含量。

2.2.5響應曲面分析根據回歸方程,做出響應面分析圖,考察所擬合的響應面的形狀,分析三個變量對三個響應值的影響。由圖5～圖8可知,響應面呈規則的凸起,從響應面的最高點可以看出在實驗因素水平范圍內存在最大值。響應面圖的傾斜度較為明顯,說明響應值對變量的改變很敏感。

圖5　復配膠含量和干燥時間對WVP影響的響應面圖Fig.5 Response surface of compound gum and drying time on WVP

圖6　增塑劑含量和干燥時間對WVP影響的響應面圖Fig.6　Response surface of plasticizer content and drying time on WVP

圖7　復配膠含量和干燥時間對PO影響的響應面圖Fig.7　Response surface of compound gum and drying time on PO

圖8　增塑劑含量和干燥時間對TS影響的響應面圖Fig.8　Response surface of plasticizer content and drying time on TS

2.2.6制備工藝條件的驗證為了進一步得到各因素的最佳條件組合,使得膜的WVP、PO值最小化、TS值最大化,采用Design-Expert軟件對各因素和響應的數據進行優化分析,經過分析最終得到各響應值最優條件:復配膠含量、甘油含量、干燥時間分別為2.95%、1.54%、4.3 h,在此條件下,WVP、PO、TS的預測值為0.4889 g·mm/m2·h·KPa、0.0224 g·mm/m2·d、36.98 MPa,為了驗證響應面法所得到的結果的可靠性,采用上述優化條件進行實驗結果的驗證,重復三次實際測得的WVP、PO、TS分別為(0.4821±0.0024)g·mm/m2·H·KPa、(0.0228±0.0008)g·mm/m2·d、(38.01±0.19)MPa,結果與理論預測值基本吻合,表明響應面分析優化結果與實際值相一致,對海藻膠膠囊膠皮配方參數具有一定的實際預測價值。

3　結論

通過單因素實驗和Box-Behnken中心組合設計原理以及響應面法對軟膠囊膠皮制備工藝進行優化。擬合了復配膠含量、增塑劑含量以及干燥時間對膠皮WVP、PO、TS回歸模型,經檢驗證明該模型合理可靠,能較好的預測軟膠囊膠皮的性能,由該模型確定的最優工藝條件為復配膠含量2.95%,甘油含量1.54%,干燥時間4.3 h。在該條件下,得到的水蒸氣透過率為0.4821 g·mm/m2·h·KPa,透油率為0.0228 g·mm/m2·d,拉伸強度為38.01 MPa。通過實驗的低水蒸氣透過率、低透油率、拉伸強度高的膠皮,可以在后期的軟膠囊制備過程中有效避免膠囊殼吸濕、漏油、機械強度差等缺點[16]。

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Optimization of preparation of carrageenan-locust bean gum soft capsule rubber based on response surface methodology

ZHENG Di,XU Jia-chao*,GAO Xin,FU Xiao-ting

(School of Food Science and Engineering,Ocean University of China,Qingdao 266000,China)

The complex rubber of the carrageenan/locust bean gum soft capsule was taken as the research objective and the water vapor permeation,permeation of oil,tensile strength of the rubbber was taken as the measurement indexes. On the basis of single factor experiments,Box-Benhnken central composite design principle and response surface analysis were made use of to study the influence of each variable and their interaction on the response value,simulate quadratic polynomial regression equation of prediction model. The optimum complex gum(carrageenan∶locust bean gum=7∶3)content was 2.95%,plasticizer(glycerol)content was 1.54%,drying time 4.3 h was determined. Under this condition,the water vapor permeation,permeation of oil,tensile strength were 0.4821 g·mm/m2·h·KPa,0.0228 g·mm/m2·d,38.01 MPa,all closing to theoretical predicted values. It was indicated that the regression equation after response surface optimization had a certain practical significance.

carrageenan-locust bean gum;soft capsule rubber;preparation;response surface methodology

2015-12-29

鄭迪(1991-),女,碩士研究生,研究方向:海藻利用化學,E-mail:zhengdi9184@163.com。

許加超(1963-)，男，碩士，研究方向：水產品加工，E-mail:xujia@ouc.edu.cn。

“十二五”國家科技支撐項目(2013BAB01B01);福建省海洋經濟創新區域示范項目(2012FJ08)。

TS201.1

B

1002-0306(2016)14-0238-06

10.13386/j.issn1002-0306.2016.14.040