補腎活血中藥聯合來曲唑片治療枸櫞酸氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕癥臨床觀察

陳　燕　劉何玥　楊冰馨　唐　嵐

(湖北江漢油田總醫(yī)院婦產科，湖北　潛江　433124)

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補腎活血中藥聯合來曲唑片治療枸櫞酸氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕癥臨床觀察

陳燕劉何玥楊冰馨唐嵐

(湖北江漢油田總醫(yī)院婦產科，湖北潛江433124)

目的觀察補腎活血中藥聯合來曲唑片治療枸櫞酸氯米芬(CC)抵抗的多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕癥的臨床療效。方法將90例CC抵抗的PCOS不孕癥患者隨機分為3組，治療組30例予補腎活血中藥聯合來曲唑片治療，西藥組30例予來曲唑片治療，中藥組30例予補腎活血中藥治療。連續(xù)治療3個月經周期。比較3組療效，B超監(jiān)測卵泡大小、子宮內膜情況，觀察3組妊娠情況。結果治療組總有效率86.70%，西藥組總有效率46.70%，中藥組總有效率23.33%，治療組總有效率高于西藥組、中藥組(P<0.05)；西藥組總有效率高于中藥組 (P<0.05)。治療組成熟卵泡和排卵數均多于西藥組和中藥組(P<0.05)，西藥組成熟卵泡和排卵數多于中藥組(P<0.05)。治療組臨床妊娠率26.67%，西藥組臨床妊娠率6.67%，中藥組臨床妊娠率10.00%，治療組臨床妊娠率高于西藥組、中藥組(P<0.05)。結論補腎活血中藥聯合來曲唑片治療CC抵抗的PCOS不孕癥療效滿意，優(yōu)于單純應用來曲唑片或補腎活血中藥治療。

不育，女(雌)性；多囊卵巢綜合征；中西醫(yī)結合療法

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syn-drome，PCOS) 是目前最常見的婦女內分泌紊亂疾病，以無排卵或排卵稀發(fā)、臨床或生化高雄激素血癥及多囊樣卵巢為特征，其臨床表現多樣，育齡婦女以無排卵、不孕、肥胖和多毛為典型癥狀，目前該病已成為無排卵型不孕癥的主要原因之一。據統(tǒng)計，大約有55%～75%的PCOS患者因慢性無排卵而導致不孕[1]。這些患者大多需要促排卵治療才能妊娠，且部分患者應用一般的藥物難以有效誘導排卵。枸櫞酸氯米芬(CC)數十年來一直被公認是一線促排卵藥物，但臨床觀察發(fā)現還有不少CC抵抗的患者，且還有其他藥物可作為CC的替代藥物，如他莫昔芬片和來曲唑片等。對于CC抵抗者，如何選用其他促排卵藥物以取得滿意療效一直是目前研究的重點。2011-03—2014-07，我們應用補腎活血中藥聯合來曲唑片治療CC抵抗的PCOS不孕癥30例，并與單純應用補腎活血中藥治療30例、來曲唑片治療30例對照觀察，結果如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標準西醫(yī)診斷參照《婦產科學》[2]中PCOS及不孕癥的診斷標準。月經或孕激素撤退性出血第3～5 d，第1個月經周期每日服CC 50 mg，共服5 d，停藥后連續(xù)監(jiān)測卵巢無反應；第2個月經周期每日服CC 100 mg，無排卵；第3個月經周期每日服CC 150 mg，仍無排卵，可認為CC抵抗[2]。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3]中不孕癥腎虛血瘀型的診斷標準。主證：婚后不孕或繼發(fā)不孕，腰骶痠痛，手足不溫。次證：面色晦黯，眼眶黧黑；頭暈耳鳴，神疲乏力；小便頻數而清，或尿后余瀝不盡，或夜尿頻多；經行澀滯不暢，或淋瀝不凈；經色淡黯，或有血塊；經期小腹冷痛或少腹脹痛。舌脈：舌淡黯，或有瘀點，脈弦細。以上主證為必備，次證具備1～2 項即可診斷。

1.1.2納入標準①年齡20～35歲的育齡期婦女；②符合以上中西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；③受試者簽署知情同意書。

1.1.3排除標準①合并其他內分泌疾病；②合并其他如子宮附件器質性病變、盆腔炎性疾病、輸卵管因素及男方原因導致的不孕不育等；③合并心、肝、腎等內科、血液系統(tǒng)疾病和其他內科嚴重并發(fā)癥者；④合并可導致先天性宮內感染及圍產期感染而引起圍產兒畸形的病原體感染。

1.2一般資料全部90例均為我院婦科門診患者，所有患者入選后均進行肝腎功能、性激素、胰島素等檢查，發(fā)現有高胰島素血癥或胰島素抵抗者均予炔雌醇環(huán)丙孕酮片和(或)鹽酸二甲雙胍片進行預處理至少3個月。隨機分為3組。治療組30例，年齡21～33歲，平均(27.5±3.59)歲；不孕病史2～8年，平均(4.82±1.15)年；體質量指數(24.86±0.90)；卵泡刺激素(FSH)(6.11±1.68) U/L；黃體生成激素(LH)(8.14±1.54) U/L；睪酮(T)(2.44±0.69) nmol/L。西藥組30例，年齡24～33歲，平均(28.20±2.94)歲；不孕病史3～8年，平均(4.68±1.31)年；體質量指數(24.90±0.94)；FSH(6.61±1.17) U/L； LH(7.98±1.95) U/L；T(2.28 ± 0.57) nmol/L。中藥組30例，年齡21～33歲，平均(27.70±3.40)歲；不孕病史2～8年，平均(4.93±1.38)年；體質量指數(25.06±0.92)；FSH(5.69±1.20) U/L； LH(8.31±1.70) U/L；T(2.19±0.53) nmol/L。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1治療組自撤退性出血或月經來潮第3 d開始予來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991001)5 mg，每日1次口服，連服5 d。同時應用補腎活血中藥治療。藥物組成：當歸12 g，香附12 g，枸杞子12 g，山茱萸12 g，白芍藥12 g，熟地黃30 g，菟絲子30 g，肉蓯蓉15 g，覆盆子15 g。卵泡期加生地黃12 g、牡丹皮12 g、桑椹12 g；排卵期加皂角刺10 g、丹參10 g、桃仁10 g、桂枝10 g；黃體期加鹿角霜15 g、巴戟天15 g、淫羊藿15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服，月經期停用。若未受孕，則下次月經周期繼續(xù)治療。連續(xù)服用10個月經周期。

1.3.2西藥組予來曲唑片治療，方法同治療組。

1.3.3中藥組予補腎活血中藥治療，方法同治療組。

1.3.4其他以上所有患者自月經周期第10 d開始B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況及子宮內膜厚度，發(fā)現有1～3個優(yōu)勢卵泡直徑達18～23 mm時，給予注射用絨促性素(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020674) 10 000 U一次性肌肉注射，囑患者于注射后24～48 h內行性生活，排卵后按照常規(guī)予注射用絨促性素2 000 U肌肉注射行黃體支持，3 d治療1次，共治療3次。

1.4觀察指標所有患者均于月經周期的第10 d開始B超監(jiān)測卵泡大小、子宮內膜情況，直至卵泡消失或卵泡萎縮變小為止，大多持續(xù)7 d左右；若卵泡增大至3 cm以上仍未消失考慮卵泡黃素化，亦停止監(jiān)測。卵泡直徑≥18 mm為成熟卵泡。排卵后2周月經未潮者行血或尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢查，陽性者確診為生化妊娠，排卵后3～5周行超聲檢查提示宮內妊娠者證實為臨床妊娠，孕12周前的妊娠丟失確定為自然流產，孕周超過12周者視為胚胎存活。

1.5療效標準顯效：治療后臨床癥狀明顯改善，且在治療期間妊娠；有效：臨床癥狀有所改善，B超提示有排卵，治療期間未妊娠；無效：癥狀無明顯好轉，B超提示無排卵，治療期間未妊娠[3]。顯效+有效=總有效。

2　結　果

2.13組療效比較見表1。

表1　3組療效比較　例

與治療組比較，*P<0.05；與中藥組比較，△P<0.05

由表1可見，治療組總有效率高于西藥組、中藥組(P<0.05)；西藥組總有效率高于中藥組 (P<0.05)。治療組療效優(yōu)于西藥組、中藥組；西藥組療效優(yōu)于中藥組。

2.23組B超監(jiān)測結果比較見表2。

表2　3組B超監(jiān)測結果比較

與治療組比較，*P<0.05；與中藥組比較，△P<0.05

由表2可見，治療組成熟卵泡和排卵數均多于西藥組和中藥組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；西藥組成熟卵泡和排卵數多于中藥組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3組子宮內膜厚度兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.33組妊娠情況比較見表3。

表3　3組妊娠情況比較　例(%)

與治療組比較，*P<0.05

由表3可見，治療組臨床妊娠率高于西藥組、中藥組(P<0.05)。西藥組與中藥組臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3　討　論

不孕癥患者中約有25%～30%源于排卵障礙，而PCOS則是引起排卵障礙的主要原因，約占排卵障礙患者的50%～70%[4]。如何誘導PCOS患者排卵一直是近些年來臨床研究的熱點問題。CC由于具有排卵率高、經濟方便等優(yōu)點，多年來一直是公認的一線促排卵藥物，然而臨床觀察發(fā)現有大約20%～55%的PCOS不孕癥患者存在CC抵抗，常規(guī)應用CC無法誘導排卵[5]。對于這些難治的CC抵抗患者，不少患者只有選擇或輔助應用其他藥物如FSH、LH等治療，甚至求助于輔助生育技術助孕，而這些治療方法大多價格昂貴，且存在發(fā)生多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的風險，因此尋找新的促排卵藥物意義重大。

來曲唑片是一種芳香化酶抑制劑，近年來被廣泛用于促排卵治療，由于其費用相對昂貴且安全性有待證實，主要用于CC抵抗者。其作用機制在于通過抑制芳香化酶的活性，減少卵泡合成雌激素，降低雌激素對下丘腦、垂體的負反饋，從而誘導卵泡生成和排卵。同CC比較，來曲唑片具有半衰期短且不影響雌激素受體的優(yōu)點，不存在導致子宮內膜變薄、宮頸黏液減少或黏稠等不利于受孕的因素，因而逐步得到臨床認可。但來曲唑片也存在一定的缺陷和不足，療效有限，若聯合其他藥物，可顯著提高療效。

中醫(yī)藥治療不孕癥的歷史源遠流長，古書中通常將原發(fā)性不孕稱為“無子”“全不產”，將繼發(fā)性不孕癥稱為“斷續(xù)”或“斷緒”。早在《內經》中載有“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”。沖為血海，任主胞宮，沖任氣血通盛，胞宮才能正常行經孕育，腎藏精，主生殖，為沖任之本，故補腎調經為助孕之本。腎虛與血瘀互為因果。一方面，腎氣虧虛推動無力可致血瘀，腎陽不足溫煦失職則寒凝成瘀，腎陰不足，虛火內灼致血液黏稠成瘀；另一方面，血瘀有礙于腎中精氣化生，故而可致腎虛。補腎與活血相輔相成，可通過調理沖任氣血，促進排卵和受孕。我們在臨床觀察中發(fā)現不孕癥患者大多源于腎虛血瘀，應用補腎活血法治療多能奏效，故認為腎虛血瘀是排卵障礙性不孕癥的基本病機。本研究補腎活血中藥中當歸補血和血，調經止痛；香附疏肝解郁；枸杞子、山茱萸、菟絲子滋補肝腎；白芍藥補血養(yǎng)血；熟地黃補血滋陰；肉蓯蓉補腎壯陽；覆盆子益腎固精。有研究認為，補腎活血中藥對PCOS的生殖內分泌有良好的調節(jié)作用，可通過調節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸的各個環(huán)節(jié)，促進優(yōu)勢卵泡發(fā)育和排卵，有助于恢復月經周期[6]。一些具有活血化瘀功效的中藥能改善子宮和卵巢等生殖器供血，促進蛻膜生長發(fā)育，使子宮內膜更適合胚胎著床和發(fā)育[7]。錢成勇等[8]研究認為，一些補腎中藥可改善子宮內膜的微環(huán)境，提高血清雌二醇及孕酮濃度，從而為妊娠創(chuàng)造更好的條件。葉天真等[9]曾以補腎調沖為治法治療排卵障礙性不孕癥，結果表明補腎類中藥能通過促排卵及增加子宮內膜厚度，從而提高妊娠率。

本研究結果表明，中藥組成熟卵泡和排卵數均少于西藥組，考慮與中藥見效慢、療程長有關；中藥組子宮內膜<8 mm的人數及早期妊娠的自然流產率均低于西藥組，可能與某些補腎中藥具有類雌激素作用，能夠改善子宮內膜，提高妊娠率有關，但統(tǒng)計結果表明差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮與樣本例數過少有關。治療組排卵數、臨床妊娠率和胚胎存活率均多于西藥組、中藥組，且總有效率高于西藥組、中藥組(P<0.05)。可見，補腎活血中藥聯合來曲唑片治療CC抵抗的PCOS不孕癥，能明顯提高療效，改善妊娠結局，優(yōu)于單一的來曲唑片或補腎活血中藥治療，值得臨床推廣應用。

[1]李予，楊冬梓，阿比德.來曲唑、他莫昔芬和氯米芬治療多囊卵巢綜合征不孕療效比較[J].中國實用婦科與產科雜志，2011，27(8):606-608.

[2]樂杰.婦產科學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:244.

[3]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994:72-73.

[4]龔衍，曾玖芝，孫燕，等.來曲唑與氯米芬誘導多囊卵巢綜合征不孕癥患者排卵效果觀察[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(1)：104.

[5]寧東紅.補腎活血法治療排卵障礙性不孕癥60例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導報，2014，20(16)：77-79.

[6]張金婷，杜淑英，王寧，等.補腎調經方藥對腎虛型排卵障礙者治療效果分析[J].中國計劃生育學雜志，2014，22(7)：460-464.

[7]李紅.養(yǎng)精種玉湯加味治療排卵障礙性不孕的臨床觀察[J].光明中醫(yī)，2012，27(8):1562-1564.

[8]錢成勇，洪清鳳.補腎調沖方治療排卵障礙性不孕臨床研究[J].新中醫(yī)，2014，46(4):119-121.

[9]葉天真，米海霞.調周湯聯合氯米芬治療112例排卵障礙性不孕的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2011，31(3):231-233.

(本文編輯：習沙)

Clinical observation of Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets on Clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome

CHENYan,LIUHeyue,YANGBingxin,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,JianghanOilfieldGeneralHospitalinHubeiProvince,Hubei,Qianjiang433124

ObjectiveTo observe the clinical effects of Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets on Clomiphene citrate (CC) resistant polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods 90 PCOS patients with CC resistant were randomly divided into three groups, 30 cases in each group. The treatment group received Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets, the western medicine group received Letrozol tablets, and the Chinese medicine group received Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine. All patients were treated continuously for three menstrual cycles. The curative effects were compared among three groups, the follicle diameter and endometrial situation were monitored by B-ultrasound, and the pregnancy was observed in three groups. Results The total effective rate in treatment, western medicine and Chinese medicine group were 86.70%, 46.70% and 23.33%, respectively. The total effective rate in treatment group was superior to that in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05), and that in western medicine group was superior to Chinese medicine group (P<0.05). The number of mature follicle and ovulation in treatment group were more than those in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05), which in western medicine group was superior to Chinese medicine group (P<0.05). The clinical pregnancy rate in treatment, western medicine and Chinese medicine group were 26.67%, 6.67% and 10.00%, respectively. The clinical pregnancy rate in treatment group was superior to that in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05). Conclusion Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets has satisfying effects on CC resistant PCOS, the therapeutic effect is better than application of Letrozol tablets only or Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine.

Infertility; Female; Polycystic ovary syndrome; Combined therapy of Chinese and Western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.07.015

陳燕(1978—)，女，主治醫(yī)師，學士。從事婦科臨床工作。

R711.605.8；R711.750.58

A

1002-2619(2016)07-1014-04

2014-11-07)