雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎的療效觀察

劉云峰，高詠梅，楊婕琳，馬琴琴，韓樹池，王俊利

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口 075000；3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 張家口 075000)

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·論著·

雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎的療效觀察

劉云峰1，高詠梅2，楊婕琳2，馬琴琴3，韓樹池1，王俊利1

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口 075000；3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 張家口 075000)

目的探討雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的臨床療效。 方法選取臨床診斷SAP患者42例，隨機分為觀察組和對照組各21例，2組均給予常規(guī)集束化治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上序貫給予血液灌流(hemoperfusion，HP)及連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予CVVH治療，比較2組患者治療前后急性生理和慢性健康狀況評估Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉酶、白細胞計數(shù)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、臨床癥狀、血清淀粉酶、白細胞計數(shù)、主要臨床癥狀體征消失時間、住重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)時間及病死率。結(jié)果2組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、白細胞計數(shù)、TNF-α均呈下降趨勢，2組氧合指數(shù)均呈上升趨勢，但觀察組下降和升高的幅度大于對照組，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。 觀察組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間顯著短于對照組(P<0.01)，2組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論HP序貫CVVH治療策略較單一CVVH治療更有助于提高SAP患者的療效。

胰腺炎，急性壞死性；血液凈化；血液灌流；血液濾過

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.08.021

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是臨床上常見的危重癥之一，早期伴發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，極易誘發(fā)多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)，病死率高達30%～50%[1]。隨著對SAP 病理生理機制的深入研究及“白細胞過度激活”、“炎癥介質(zhì)二次打擊”等學(xué)說得到認同，針對致炎因子及內(nèi)毒素的清除，連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)技術(shù)已應(yīng)用到SAP的救治，目前連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(continous venus.venus hemofiltration,CVVH)模式用于治療SAP較多，在穩(wěn)定患者內(nèi)環(huán)境及體液平衡中作用顯著，但由于濾過膜的存在及吸附面積的限制，使血漿中的中-大分子炎性介質(zhì)難以完全清除，說明以對流為主的機制清除炎癥介質(zhì)存在一定的局限性。本研究選取42例SAP患者，觀察比較血液灌流(hemoperfusion，HP)序貫CVVH治療與單純給予CVVH治療對于SAP的療效,現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年5月—2015年10月我院收治的發(fā)病24～72 h內(nèi)入院接受治療的SAP患者42例，均合并SIRS；并發(fā)急性腎損傷19例，并發(fā)急性肝損傷10例，并發(fā)腸衰竭5例，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征6例，并發(fā)休克8例,并發(fā)多器官功能障礙綜合征10例；其中膽源性胰腺炎20例，高脂血癥性胰腺炎10例，酒精性胰腺炎8例，其他原因4例。SAP的診斷均符合急性胰腺炎診治指南[2-4]。排除標準：既往有甲狀腺相關(guān)疾病者，終末期腎臟疾病及慢性心肺基礎(chǔ)疾病者，妊娠及哺乳期婦女，并發(fā)消化道出血或近期有過出血病史者，入院即需外科手術(shù)治療者。將患者隨機分為2組各21例。觀察組男性14例，女性7例，年齡22～70歲，平均(42.3±2.8)歲；對照組男性12例，女性9例，年齡25～71歲,平均(45.0±1.6)歲。2組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法2組均給予常規(guī)集束化治療，包括重癥監(jiān)護、吸氧、液體復(fù)蘇、抗生素控制感染、抑制胃酸分泌、抑制胰腺外分泌及抑制胰酶活性、臟器功能保護、營養(yǎng)支持、止痛、足三里封閉促進胃腸蠕動、通腑等綜合性治療，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征行呼吸支持、伴胸腹腔積液及膿腫者在B超引導(dǎo)下充分引流、伴腹壓增高行減壓治療等。 觀察組在液體復(fù)蘇后實施HP治療，經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈或股靜脈置入雙腔管建立血液通路，灌流器選用珠海健帆生產(chǎn)的HA-330樹脂灌流器，溫度設(shè)置39～41 ℃，血流量為200 mL/min，每次HP時間為2～2.5 h，灌流后監(jiān)測PCT，如果PCT<5 μg/L，停止灌流，如果PCT不下降或繼續(xù)升高，間隔2～4 h后繼續(xù)行HP，平均灌流1～3次可基本達到要求，應(yīng)用肝素抗凝，灌流前后監(jiān)測凝血功能，必要時給予魚精蛋白拮抗。灌流后繼續(xù)行CVVH治療，應(yīng)用德國產(chǎn) Prismaflex系統(tǒng)、型號P/N 113080血液凈化機，應(yīng)用AN69 ST膜材濾器，溫度設(shè)置40～42 ℃，碳酸氫鈉以100～180 mL/h輸入，血流量為120～150 mL/min，采用前后稀釋各50% 的方式，用青山利康4 000 mL無鉀置換液，根據(jù)血鉀調(diào)整氯化鉀的加入量，置換液總量為1.5～2.5 L/h，根據(jù)中心靜脈壓測量值調(diào)整超濾量，每12 h更換濾器，出現(xiàn)凝血立即更換，應(yīng)用枸櫞酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣局部抗凝，每12 h進行綜合評估并監(jiān)測PCT。血液濾過停止的指標：患者一般情況好轉(zhuǎn)，腹痛緩解且APACHEⅡ評分<8分和PCT<2.0 μg/L時停止血液濾過。HP時間為(4.0±2.8) h；血液持續(xù)凈化總時間為(88.0±14.8) h。對照組在液體復(fù)蘇后實施CVVH治療，置管、濾過方法及停用血濾指標同觀察組。血液持續(xù)凈化總時間為(132.0±20.6) h。

血清PCT采用雙抗體夾心法通過羅氏601全自動發(fā)光儀測定；TNF-α采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測定，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。

1.3療效判定標準臨床療效分為治愈、好轉(zhuǎn)、無效。治愈：臨床癥狀體征消除，機體血清淀粉酶水平恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征基本消除或有效緩解，機體血清淀粉酶水平恢復(fù)顯著或者出現(xiàn)胰腺炎相關(guān)并發(fā)癥。無效：臨床癥狀無改善甚至惡化、死亡。有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標比較2組治療前、血液凈化治療3天后及治療2周時APACHEⅡ評分、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉酶、白細胞計數(shù)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、TNF-α的變化、住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間及病死率。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料比較分別采用重復(fù)測量的方差分析和獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、氧合指數(shù)、白細胞計數(shù)、TNF-α比較2組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、白細胞計數(shù)、TNF-α均呈逐漸下降趨勢，2組氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)均呈上升趨勢，但觀察組降低或升高的幅度大，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

組別 APACHEⅡ評分(分)治療前治療3d治療2周PCT(μg/L)治療前治療3d治療2周觀察組 29.8±5.011.0±2.33.2±1.128.2±7.15.5±2.40.8±0.5對照組 28.5±7.316.1±2.55.5±2.125.1±10.215.3±8.51.3±0.3組間 F=125.121 P=0.000F=196.421 P=0.000時點間 F=153.876 P=0.000F=154.156 P=0.000組間·時點間F=163.642 P=0.000F=189.364 P=0.000組別 血清淀粉酶(U/L)治療前治療3d治療2周白細胞計數(shù)(×109/L)治療前治療3d治療2周觀察組 2298.5±432.5258.0±50.875.3±20.125.9±4.113.2±3.36.2±3.2對照組 2138.6±552.61007.2±101.3186.1±36.323.6±6.916.8±7.98.6±3.9組間 F=172.653 P=0.000F=121.521 P=0.000時點間 F=163.315 P=0.000F=178.351 P=0.000組間·時點間F=148.786 P=0.000F=246.361 P=0.000

表1　(續(xù))

2.22組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間比較觀察組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間均顯著短于對照組(P<0.01)，見表2。

組別住ICU時間(d)主要臨床癥狀體征消失時間(d)觀察組5.2±1.513.2±2.8對照組8.9±3.620.6±1.2t4.34811.132P0.0000.000

2.3并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸在行CBP治療過程中2組均未出現(xiàn)休克、血小板減少、過敏、出血、凝血等嚴重不良反應(yīng)。2組有效率、并發(fā)癥和病死率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

觀察組出現(xiàn)胰腺假性囊腫3例，死亡2例(其中1例死于膿毒癥并發(fā)消化道大出血，1例死于MOF)；對照組出現(xiàn)胰腺假性囊腫5例、膿毒癥3例，死亡5例(全部死于MOF)。

表3　2組有效率、并發(fā)癥和病死率比較　(n=21,例數(shù)，%)

3　討　　論

SAP病理生理機制十分復(fù)雜，早期大量激活的胰酶致使體內(nèi)發(fā)生細胞免疫反應(yīng)，尤其是出現(xiàn)白細胞過度激活-炎性因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)時，免疫細胞會過度釋放TNF-α、白細胞介素6、白細胞介素8等促炎因子,繼而引起微循環(huán)紊亂，致使胰腺及胰外器官低灌注、缺血、壞死。隨著組織損傷加重，尤其是腸道功能衰竭后，腸道組織在受到內(nèi)毒素的攻擊后，組織細胞會進一步釋放出大量的致炎因子，從而造成惡性循環(huán)[5]。因此，SAP的本質(zhì)是過度的炎癥反應(yīng)，清除致炎因子、阻斷SIRS的鏈式反應(yīng)成為SAP治療的關(guān)鍵。

CVVH能通過對流清除小分子物質(zhì)及部分中分子炎性因子，同時濾過膜能通過吸附清除部分中、大分子炎性遞質(zhì)和細胞因子[6]，從而達到清除血液中有害物質(zhì)的作用，并能糾正水、電解質(zhì)紊亂、恢復(fù)酸堿平衡及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境[7-8]。CVVH 血流速度較慢，因此對循環(huán)系統(tǒng)幾乎無影響，且濾過效率高。目前許多研究表明CVVH用于SAP患者，能迅速降低血胰酶水平，清除炎性因子，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，清除乳酸，同時可通過超濾減輕全身水腫，從而提高血漿膠體滲透壓，減少胰腺滲出，維持毛細血管通透性，能阻斷早期炎癥的瀑布樣連鎖反應(yīng)，重建機體免疫穩(wěn)態(tài)，減輕SIRS，控制胰腺炎癥的發(fā)展[9]。但是目前的高通量濾過膜的截留相對分子質(zhì)量一般在10～20 000，對于相對分子質(zhì)量更大的中分子毒素(如TNF-α相對分子質(zhì)量為54 000)及蛋白結(jié)合毒素(如PCT相對分子質(zhì)量為12 700，結(jié)合毒素后相對分子質(zhì)量更大)的清除仍非常有限，而這些毒素的滯留可引起一系列不良生物學(xué)效應(yīng)，包括免疫應(yīng)答功能受損、慢性炎癥狀態(tài)以及內(nèi)皮細胞損傷。而且CVVH無法清除脂溶性物質(zhì)、膽紅素、膽汁酸及大分子毒素[10]。因此，受限于CVVH只清除水溶性溶質(zhì)的特性及濾過膜孔徑的大小、有限的吸附面積，單一的CVVH模式治療SAP從理論上存在著一定的局限性。

HP是將患者血液從體內(nèi)引到體外循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，通過灌流器中吸附劑吸附炎癥介質(zhì)、毒素，達到清除這些物質(zhì)的方法,屬于CBP治療中的一種。本研究灌流器選用珠海健帆生產(chǎn)的HA-330樹脂灌流器，通過范德華力的作用吸附疏水、親脂基團或帶有苯環(huán)的環(huán)形結(jié)構(gòu)的中大分子物質(zhì)，吸附物質(zhì)的相對分子質(zhì)量500～50 000[11-12]。同時樹脂灌流器具有相對特異的吸附性能、良好的生物相容性、吸附容量大、清除速率高等特點[13]，可清除血液中部分TNF-α、PCT、氧自由基、抗原抗體復(fù)合物等中大分子物質(zhì)，很好地彌補了CVVH的不足。

本研究中采用了TNF-α、PCT作為觀察指標。TNF-α由活化的巨噬細胞分泌，積極介導(dǎo)和參與炎癥反應(yīng)，主要作用為損傷毛細血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血管功能紊亂，形成微小血栓，造成局部組織血流中斷而發(fā)生缺血、壞死，并能造成毛細血管滲漏、間質(zhì)水腫，還能刺激產(chǎn)生并播散幾乎所有膿毒癥中的致炎因子，最終導(dǎo)致MOF。PCT作為目前國內(nèi)外公認的細菌感染標志物的指標，在嚴重感染繼發(fā)膿毒癥時明顯升高，當PCT水平超過2 μg/L時，膿毒癥的可能性非常大，而嚴重的膿毒癥和膿毒性休克患者PCT濃度可波動在5～500 μg/L之間；但國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在無細菌感染的SIRS時也可升高，可作為嚴重炎癥反應(yīng)的生物學(xué)指標。在急性胰腺炎中高水平PCT是病情嚴重、出現(xiàn)器官功能衰竭及預(yù)后不良的指征，PCT濃度與患者的病情嚴重程度成正比[14]。PCT的分子結(jié)構(gòu)為一根單肽， 屬中分子物質(zhì)，血液凈化可部分清除體內(nèi)的 PCT， 同時血液凈化清除 PCT的量代表了血液凈化對中分子物質(zhì)清除的充分性[15]。因此，本研究引入PCT值來反映治療的效果，并將PCT值作為HP和CVVH治療時間的依據(jù)。

當前，對流、彌散和吸附雜合式血液凈化是當今的研究熱點和發(fā)展方向，本研究采用HP+CVVH序貫治療的雜合式血液凈化方法，目的是在SAP早期盡可能清除大中分子量的炎癥因子。本研究結(jié)果顯示，2組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、白細胞計數(shù)、TNF-α均呈逐漸下降趨勢，2組氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)均呈上升趨勢，且觀察組下降或上升幅度更大，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；同時觀察組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間顯著短于對照組(P<0.01)。說明HP+CVVH序貫治療的雜合式血液凈化方法較單一的CVVH血液凈化方法能更好地治療SAP。機制可能為在SAP早期通過HP治療清除了部分大中分子炎癥因子(包括相對分子質(zhì)量未處于CVVH清除范圍內(nèi)的炎癥因子)，結(jié)果PCT及TNF-α明顯減少，且序貫CVVH治療進一步減輕了全身炎癥反應(yīng)，改善了致炎因子對微循環(huán)的損傷。

綜上所述，在常規(guī)集束化治療的基礎(chǔ)上給予雜合式血液凈化——HP+CVVH序貫治療，能顯著提高SAP患者的治療效果，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

[1]中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病學(xué)專業(yè)委員會.中國急性胰腺炎多學(xué)科診治(MDT)共識意見(草案) (2015)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95(38)：3103-3109.

[2]中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組.急性胰腺炎診治指南(2014)[J].中華外科雜志，2015，53(1)：50-53.

[3]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組.中國急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)[J].中華消化雜志，2013，33(4)：217-222.

[4]中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.2013中國急診急性胰腺炎臨床實踐指南[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2013，33(12)：1057-1071.

[5]蘆波，錢家鳴.重癥急性胰腺炎病因及發(fā)病機制研究進展[J].中國實用外科雜志，2012，7(7)：590-592.

[6]徐彥立.聯(lián)合血液凈化治療對重癥急性胰腺炎患者炎癥因子和療效的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44(18)：2553-2556.

[7]何曉山，曹海泉，聶成慧.連續(xù)血液凈化在重癥急性胰腺炎患者中的應(yīng)用價值[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(15)：29-30,38.

[8]李新江,方艷偉,魏浩飛，等.早期持續(xù)性高容量血液濾過對重癥急性胰腺炎急性肺損傷患者的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,37(2):198-201.

[9]楊杰，鄒海波.連續(xù)血液凈化治療重癥急性胰腺炎臨床觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，25(8)：794-795，796.

[10]劉月英，王永杰，貢旭楠，等.血液凈化在高脂血癥性重癥急性胰腺炎的治療體會[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015，36(12)：2563-2564.

[11]錢明江,高飛,陳淼,等.血液灌流聯(lián)合CVVH治療高脂血癥性重癥急性胰腺炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2013,3(18):16-18.

[12]李莉，張為卿，陳瑜，等.血液灌流治療難治性高脂血癥臨床療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(24)：2819-2820.

[13]王佳,余毅.重癥急性胰腺炎的持續(xù)腎臟替代治療[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2015,9(13):2460-2463.

[14]瞿嶸，羅裕鋒，梁小仲,等.降鈣素原監(jiān)測在重癥胰腺炎患者抗生素治療中的指導(dǎo)價值[J].中國醫(yī)藥，2014，9(10)：1498-1500.

[15]金俐明，侯明，童世君，等.血清降鈣素原在血液灌流聯(lián)合血液濾過治療膿毒癥中的變化及其意義[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2015,27(9):764-766.

(本文編輯：許卓文)

2016-03-16；

2016-04-08

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(20150467)

劉云峰(1979-),男, 河北大城人，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士研究生， 從事危重癥診治研究。

R576

B

1007-3205(2016)08-0953-04