雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎的療效觀察

劉云峰，高詠梅，楊婕琳，馬琴琴，韓樹池，王俊利

(1.河北北方學院附屬第一醫院急診科，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000；3.河北北方學院附屬第一醫院重癥醫學科，河北 張家口 075000)

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·論著·

雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎的療效觀察

劉云峰1，高詠梅2，楊婕琳2，馬琴琴3，韓樹池1，王俊利1

(1.河北北方學院附屬第一醫院急診科，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000；3.河北北方學院附屬第一醫院重癥醫學科，河北 張家口 075000)

目的探討雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的臨床療效。 方法選取臨床診斷SAP患者42例，隨機分為觀察組和對照組各21例，2組均給予常規集束化治療，觀察組在常規治療基礎上序貫給予血液灌流(hemoperfusion，HP)及連續性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治療，對照組在常規治療基礎上給予CVVH治療，比較2組患者治療前后急性生理和慢性健康狀況評估Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉酶、白細胞計數、氧合指數(PaO2/FiO2)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、臨床癥狀、血清淀粉酶、白細胞計數、主要臨床癥狀體征消失時間、住重癥監護病房(intensive care unit,ICU)時間及病死率。結果2組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、白細胞計數、TNF-α均呈下降趨勢，2組氧合指數均呈上升趨勢，但觀察組下降和升高的幅度大于對照組，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.01)。 觀察組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間顯著短于對照組(P<0.01)，2組病死率差異無統計學意義(P>0.05)。結論HP序貫CVVH治療策略較單一CVVH治療更有助于提高SAP患者的療效。

胰腺炎，急性壞死性；血液凈化；血液灌流；血液濾過

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.08.021

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是臨床上常見的危重癥之一，早期伴發全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，極易誘發多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)，病死率高達30%～50%[1]。隨著對SAP 病理生理機制的深入研究及“白細胞過度激活”、“炎癥介質二次打擊”等學說得到認同，針對致炎因子及內毒素的清除，連續性血液凈化(continuous blood purification,CBP)技術已應用到SAP的救治，目前連續靜脈-靜脈血液濾過(continous venus.venus hemofiltration,CVVH)模式用于治療SAP較多，在穩定患者內環境及體液平衡中作用顯著，但由于濾過膜的存在及吸附面積的限制，使血漿中的中-大分子炎性介質難以完全清除，說明以對流為主的機制清除炎癥介質存在一定的局限性。本研究選取42例SAP患者，觀察比較血液灌流(hemoperfusion，HP)序貫CVVH治療與單純給予CVVH治療對于SAP的療效,現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年5月—2015年10月我院收治的發病24～72 h內入院接受治療的SAP患者42例，均合并SIRS；并發急性腎損傷19例，并發急性肝損傷10例，并發腸衰竭5例，并發急性呼吸窘迫綜合征6例，并發休克8例,并發多器官功能障礙綜合征10例；其中膽源性胰腺炎20例，高脂血癥性胰腺炎10例，酒精性胰腺炎8例，其他原因4例。SAP的診斷均符合急性胰腺炎診治指南[2-4]。排除標準：既往有甲狀腺相關疾病者，終末期腎臟疾病及慢性心肺基礎疾病者，妊娠及哺乳期婦女，并發消化道出血或近期有過出血病史者，入院即需外科手術治療者。將患者隨機分為2組各21例。觀察組男性14例，女性7例，年齡22～70歲，平均(42.3±2.8)歲；對照組男性12例，女性9例，年齡25～71歲,平均(45.0±1.6)歲。2組性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法2組均給予常規集束化治療，包括重癥監護、吸氧、液體復蘇、抗生素控制感染、抑制胃酸分泌、抑制胰腺外分泌及抑制胰酶活性、臟器功能保護、營養支持、止痛、足三里封閉促進胃腸蠕動、通腑等綜合性治療，并發急性呼吸窘迫綜合征行呼吸支持、伴胸腹腔積液及膿腫者在B超引導下充分引流、伴腹壓增高行減壓治療等。 觀察組在液體復蘇后實施HP治療，經右側頸內靜脈或股靜脈置入雙腔管建立血液通路，灌流器選用珠海健帆生產的HA-330樹脂灌流器，溫度設置39～41 ℃，血流量為200 mL/min，每次HP時間為2～2.5 h，灌流后監測PCT，如果PCT<5 μg/L，停止灌流，如果PCT不下降或繼續升高，間隔2～4 h后繼續行HP，平均灌流1～3次可基本達到要求，應用肝素抗凝，灌流前后監測凝血功能，必要時給予魚精蛋白拮抗。灌流后繼續行CVVH治療，應用德國產 Prismaflex系統、型號P/N 113080血液凈化機，應用AN69 ST膜材濾器，溫度設置40～42 ℃，碳酸氫鈉以100～180 mL/h輸入，血流量為120～150 mL/min，采用前后稀釋各50% 的方式，用青山利康4 000 mL無鉀置換液，根據血鉀調整氯化鉀的加入量，置換液總量為1.5～2.5 L/h，根據中心靜脈壓測量值調整超濾量，每12 h更換濾器，出現凝血立即更換，應用枸櫞酸聯合葡萄糖酸鈣局部抗凝，每12 h進行綜合評估并監測PCT。血液濾過停止的指標：患者一般情況好轉，腹痛緩解且APACHEⅡ評分<8分和PCT<2.0 μg/L時停止血液濾過。HP時間為(4.0±2.8) h；血液持續凈化總時間為(88.0±14.8) h。對照組在液體復蘇后實施CVVH治療，置管、濾過方法及停用血濾指標同觀察組。血液持續凈化總時間為(132.0±20.6) h。

血清PCT采用雙抗體夾心法通過羅氏601全自動發光儀測定；TNF-α采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測定，試劑盒由北京北方生物技術研究所提供。

1.3療效判定標準臨床療效分為治愈、好轉、無效。治愈：臨床癥狀體征消除，機體血清淀粉酶水平恢復正常。好轉：臨床癥狀、體征基本消除或有效緩解，機體血清淀粉酶水平恢復顯著或者出現胰腺炎相關并發癥。無效：臨床癥狀無改善甚至惡化、死亡。有效率=(治愈+好轉)例數/總例數×100%。

1.4觀察指標比較2組治療前、血液凈化治療3天后及治療2周時APACHEⅡ評分、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉酶、白細胞計數、氧合指數(PaO2/FiO2)、TNF-α的變化、住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間及病死率。

1.5統計學方法應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。計量資料比較分別采用重復測量的方差分析和獨立樣本的t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.12組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、氧合指數、白細胞計數、TNF-α比較2組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、白細胞計數、TNF-α均呈逐漸下降趨勢，2組氧合指數(PaO2/FiO2)均呈上升趨勢，但觀察組降低或升高的幅度大，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。

組別 APACHEⅡ評分(分)治療前治療3d治療2周PCT(μg/L)治療前治療3d治療2周觀察組 29.8±5.011.0±2.33.2±1.128.2±7.15.5±2.40.8±0.5對照組 28.5±7.316.1±2.55.5±2.125.1±10.215.3±8.51.3±0.3組間 F=125.121 P=0.000F=196.421 P=0.000時點間 F=153.876 P=0.000F=154.156 P=0.000組間·時點間F=163.642 P=0.000F=189.364 P=0.000組別 血清淀粉酶(U/L)治療前治療3d治療2周白細胞計數(×109/L)治療前治療3d治療2周觀察組 2298.5±432.5258.0±50.875.3±20.125.9±4.113.2±3.36.2±3.2對照組 2138.6±552.61007.2±101.3186.1±36.323.6±6.916.8±7.98.6±3.9組間 F=172.653 P=0.000F=121.521 P=0.000時點間 F=163.315 P=0.000F=178.351 P=0.000組間·時點間F=148.786 P=0.000F=246.361 P=0.000

表1　(續)

2.22組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間比較觀察組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間均顯著短于對照組(P<0.01)，見表2。

組別住ICU時間(d)主要臨床癥狀體征消失時間(d)觀察組5.2±1.513.2±2.8對照組8.9±3.620.6±1.2t4.34811.132P0.0000.000

2.3并發癥及轉歸在行CBP治療過程中2組均未出現休克、血小板減少、過敏、出血、凝血等嚴重不良反應。2組有效率、并發癥和病死率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

觀察組出現胰腺假性囊腫3例，死亡2例(其中1例死于膿毒癥并發消化道大出血，1例死于MOF)；對照組出現胰腺假性囊腫5例、膿毒癥3例，死亡5例(全部死于MOF)。

表3　2組有效率、并發癥和病死率比較　(n=21,例數，%)

3　討　　論

SAP病理生理機制十分復雜，早期大量激活的胰酶致使體內發生細胞免疫反應，尤其是出現白細胞過度激活-炎性因子級聯瀑布效應時，免疫細胞會過度釋放TNF-α、白細胞介素6、白細胞介素8等促炎因子,繼而引起微循環紊亂，致使胰腺及胰外器官低灌注、缺血、壞死。隨著組織損傷加重，尤其是腸道功能衰竭后，腸道組織在受到內毒素的攻擊后，組織細胞會進一步釋放出大量的致炎因子，從而造成惡性循環[5]。因此，SAP的本質是過度的炎癥反應，清除致炎因子、阻斷SIRS的鏈式反應成為SAP治療的關鍵。

CVVH能通過對流清除小分子物質及部分中分子炎性因子，同時濾過膜能通過吸附清除部分中、大分子炎性遞質和細胞因子[6]，從而達到清除血液中有害物質的作用，并能糾正水、電解質紊亂、恢復酸堿平衡及穩定內環境[7-8]。CVVH 血流速度較慢，因此對循環系統幾乎無影響，且濾過效率高。目前許多研究表明CVVH用于SAP患者，能迅速降低血胰酶水平，清除炎性因子，維持內環境的穩定，清除乳酸，同時可通過超濾減輕全身水腫，從而提高血漿膠體滲透壓，減少胰腺滲出，維持毛細血管通透性，能阻斷早期炎癥的瀑布樣連鎖反應，重建機體免疫穩態，減輕SIRS，控制胰腺炎癥的發展[9]。但是目前的高通量濾過膜的截留相對分子質量一般在10～20 000，對于相對分子質量更大的中分子毒素(如TNF-α相對分子質量為54 000)及蛋白結合毒素(如PCT相對分子質量為12 700，結合毒素后相對分子質量更大)的清除仍非常有限，而這些毒素的滯留可引起一系列不良生物學效應，包括免疫應答功能受損、慢性炎癥狀態以及內皮細胞損傷。而且CVVH無法清除脂溶性物質、膽紅素、膽汁酸及大分子毒素[10]。因此，受限于CVVH只清除水溶性溶質的特性及濾過膜孔徑的大小、有限的吸附面積，單一的CVVH模式治療SAP從理論上存在著一定的局限性。

HP是將患者血液從體內引到體外循環系統內，通過灌流器中吸附劑吸附炎癥介質、毒素，達到清除這些物質的方法,屬于CBP治療中的一種。本研究灌流器選用珠海健帆生產的HA-330樹脂灌流器，通過范德華力的作用吸附疏水、親脂基團或帶有苯環的環形結構的中大分子物質，吸附物質的相對分子質量500～50 000[11-12]。同時樹脂灌流器具有相對特異的吸附性能、良好的生物相容性、吸附容量大、清除速率高等特點[13]，可清除血液中部分TNF-α、PCT、氧自由基、抗原抗體復合物等中大分子物質，很好地彌補了CVVH的不足。

本研究中采用了TNF-α、PCT作為觀察指標。TNF-α由活化的巨噬細胞分泌，積極介導和參與炎癥反應，主要作用為損傷毛細血管內皮細胞，導致血管功能紊亂，形成微小血栓，造成局部組織血流中斷而發生缺血、壞死，并能造成毛細血管滲漏、間質水腫，還能刺激產生并播散幾乎所有膿毒癥中的致炎因子，最終導致MOF。PCT作為目前國內外公認的細菌感染標志物的指標，在嚴重感染繼發膿毒癥時明顯升高，當PCT水平超過2 μg/L時，膿毒癥的可能性非常大，而嚴重的膿毒癥和膿毒性休克患者PCT濃度可波動在5～500 μg/L之間；但國內外研究發現，在無細菌感染的SIRS時也可升高，可作為嚴重炎癥反應的生物學指標。在急性胰腺炎中高水平PCT是病情嚴重、出現器官功能衰竭及預后不良的指征，PCT濃度與患者的病情嚴重程度成正比[14]。PCT的分子結構為一根單肽， 屬中分子物質，血液凈化可部分清除體內的 PCT， 同時血液凈化清除 PCT的量代表了血液凈化對中分子物質清除的充分性[15]。因此，本研究引入PCT值來反映治療的效果，并將PCT值作為HP和CVVH治療時間的依據。

當前，對流、彌散和吸附雜合式血液凈化是當今的研究熱點和發展方向，本研究采用HP+CVVH序貫治療的雜合式血液凈化方法，目的是在SAP早期盡可能清除大中分子量的炎癥因子。本研究結果顯示，2組APACHEⅡ評分、PCT、血清淀粉酶、白細胞計數、TNF-α均呈逐漸下降趨勢，2組氧合指數(PaO2/FiO2)均呈上升趨勢，且觀察組下降或上升幅度更大，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)；同時觀察組住ICU時間、主要臨床癥狀體征消失時間顯著短于對照組(P<0.01)。說明HP+CVVH序貫治療的雜合式血液凈化方法較單一的CVVH血液凈化方法能更好地治療SAP。機制可能為在SAP早期通過HP治療清除了部分大中分子炎癥因子(包括相對分子質量未處于CVVH清除范圍內的炎癥因子)，結果PCT及TNF-α明顯減少，且序貫CVVH治療進一步減輕了全身炎癥反應，改善了致炎因子對微循環的損傷。

綜上所述，在常規集束化治療的基礎上給予雜合式血液凈化——HP+CVVH序貫治療，能顯著提高SAP患者的治療效果，值得在臨床中推廣應用。

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(本文編輯：許卓文)

2016-03-16；

2016-04-08

河北省醫學科學研究重點課題(20150467)

劉云峰(1979-),男, 河北大城人，河北北方學院附屬第一醫院主治醫師，醫學碩士研究生， 從事危重癥診治研究。

R576

B

1007-3205(2016)08-0953-04