慢性中性粒細胞白血病伴漿細胞疾病的臨床分析

趙彩芳，胡慧仙

慢性中性粒細胞白血病伴漿細胞疾病的臨床分析

趙彩芳，胡慧仙

目的探討慢性中性粒細胞白血病（CNL）伴漿細胞疾病的臨床表現、診斷和治療。方法總結國內8例CNL伴漿細胞疾病患者的臨床特征，并查閱相關文獻，探討其治療方法。結果CNL伴漿細胞疾病主要包括多發性骨髓瘤和意義未明單克隆免疫球蛋白增高血癥，兩種疾病可能源于共同的造血干細胞異常，可采取化療治療。結論CNL伴漿細胞疾病是一種罕見的骨髓增殖性腫瘤，診斷需謹慎，其病因、發病機制及治療方案需進一步探討。

白血病，中性粒細胞，慢性；漿細胞疾病；多發性骨髓瘤；意義未明單克隆免疫球蛋白增高血癥

1　臨床資料

1.1一般資料以“慢性中性粒細胞白血病”為主題詞，檢索1998—2015年萬方醫學網的數據庫，查到CNL相關報道共88篇，其中合并漿細胞疾病包括多發性骨髓瘤（MM）或意義未明單克隆免疫球蛋白增高血癥（MGUS）病例7例，加本院收治1例，共8例。其中男6例，女2例；年齡46～77歲，中位年齡64歲。

1.2臨床表現和體征本病起病隱匿，2例起病時無明顯癥狀，因檢查發現白細胞（WBC）明顯異常就診；6例有乏力。3例合并腹脹納差，2例有出血傾向，2例有痛風性關節炎表現，1例有發熱，8例淺表淋巴結均無腫大，1例有胸骨壓痛，2例肝腫大，肋下2～4 cm，8例均脾臟腫大，肋下3～8 cm。見表1。

表1　8例患者初診時臨床及實驗室特點

1.3實驗室檢查8例患者初診時外周血WBC均明顯升高，其中＞30×109/L 7例，分類以成熟中性粒細胞（ANC）為主，平均89.4%（75.1%～93.7%），形態上以分葉核為主，其次為桿狀核。有1例患者血小板42×109/L，余血紅蛋白及血小板均正常。血中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）積分均增高：195～470分，陽性率89%～100%。4例血清維生素 B12及尿酸水平升高。8例患者免疫固定電泳均提示存在單克隆免疫球蛋白血癥，以IgA為多見（表1）。骨髓象：有核細胞增生5例為極度活躍，3例明顯活躍，粒紅比例顯著增高，粒系增生極度活躍，以中性桿狀及分葉核粒細胞增多為主，粒系均值占82.6%（65.0%～91.5%），部分可見巨大核分葉過多粒細胞、環形核粒細胞及杜勒小體，少數細胞可見空泡。CNL-MGUS患者骨髓漿細胞比例在0 ～3%，為成熟漿細胞，其中2例行免疫分型未見表型異常細胞。4例CNL-MM患者骨髓漿細胞比例分別為 34.5%、18.5%、19%、18%，多為原始及幼稚漿細胞，可見雙核、多核漿細胞，免疫分型提示表達CD138、CD38。6例行骨髓活檢者示造血組織增生明顯活躍至極度活躍，粒系增生顯著，以成熟階段粒細胞為主。8例患者骨髓染色體均為正常核型，骨髓Ph染色體、BCR/ABL及JAK2 V617F融合基因陰性。本院診治的1例CNL-MGUS患 者BCR/ABLp230、FIP1L1-PDGFR、ETV6-PDGFR、CALR、W515L/K、CSF3R融合基因均陰性，IgH及TCR基因重排陰性。

1.4影像檢查4例CNL-MM患者中3例存在骨骼破壞。本院診治的 1例CNL-MGUS患者骨骼ECT：第8、9胸椎骨質破壞，局部骨質代謝不同程度活躍；第7胸椎形態結構未見明顯異常，骨質代謝輕度異常活躍灶，以上提示腫瘤性病變可能性大。正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）：全身多發骨髓代謝彌散性異常增高；脾大，代謝無異常增高；雙側胸腔積液；雙肺支氣管炎、肺氣腫伴多發肺大泡形成，左肺上葉舌段少許感染；T7、T8、L1、L3椎體許莫氏結節，L5椎體壓縮性骨折。其余3例CNL-MGUS患者無明顯骨質破壞表現。8例 CNL患者經胸腹部CT及B超等檢查均未發現其他腫瘤性疾病，2例有肺部感染性病變。8例患者腹部彩超均有脾腫大，2例合并肝腫大。

1.5治療和預后8例患者中5例早期以類白血病反應治療半月到1個月，1例以痛風治療2個月，效果均不佳。1例患者發現膀胱血腫28個月后診斷CNLMM；本院診治的患者在外院誤診為不典型慢性粒細胞白血病1年。4例CNLMM患者確診后均采取化療治療，包括CTD方案（環磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）、T-VAD方案（沙利度胺+長春地辛+多柔比星+地塞米松）、M2方案（長春辛堿+環磷酰胺+卡氮芥+強的松）、VTD方案（長春地辛+沙利度胺+地塞米松），治療2～6療程不等。MM達到部分緩解或完全緩解，其中2例脾臟有明顯縮小，白細胞數有效控制，2例化療間歇期需要羥基脲片及干擾素針維持治療以控制白細胞數及脾腫大。4例CNL-MGUS患者均給予羥基脲片治療，其中3例結合干擾素 -2b針治療，脾臟腫大均緩解，臨床癥狀明顯改善，但2例復查骨髓未達到完全緩解。文獻報道的7例患者隨訪時間6～61個月，4例處于持續臨床緩解，分別為6、8、24及61個月。1例CNL-MGUS患者曾行1療程馬法蘭+潑尼松治療［1］，因嚴重粒細胞缺乏而停用，隨訪2.5年后血涂片原粒細胞明顯增多，骨髓檢查示原粒細胞＞30%，轉化為急性粒細胞白血病（AML-M2型）；本院診治的CNL-MGUS患者目前隨訪18個月未進展為MM或急性白血病。

2　討論

CNL主要見于60歲以上老年人，男性多于女性。多數患者初期并無癥狀，因血常規異常就診，有癥狀者多感乏力或腹脹，其次為體質量下降、盜汗、腹部包塊、痛風性關節炎或出血。診斷時多數無發熱、感染征象，88%～100%患者有脾大，可合并肝腫大，淋巴結腫大少見。

CSF3R等基因為CNL診斷和治療奠定了基礎。Maxson等［2］報道9例CNL 和 18例不典型慢性粒細胞白血病（aCML）患者含CSF3R突變為88.9%及44.4%。Pardanani等［3］發現CSF3R突變在12例CNL中的陽性率為100%，其中CSF3RT618I占10例，同時SETBP1表達率為33%。崔亞娟等［4］研究表明2例CNL-MGUS患者CSF3R、ASXL1、SETBP1和CALR基因突變均陰性。本院1例病例也未檢測到CSF3R突變。

目前全世界報道CNL約150例［5］，但已有30余例CNL伴漿細胞疾病的報告，主要為MM和MGUS。CNL伴漿細胞疾病是后者的類白血病反應還是兩種疾病同時存在尚存爭議。Standen等［6］報道2例，同時復習文獻后發現在＜50例的報告中有9例 CNL-MM，通過研究CNL-MM的克隆形成能力表明骨髓瘤與CNL并存時髓系增生現象是漿細胞浸潤的一種多克隆性反應，副蛋白或漿細胞會輔助影響微循環中細胞數量或骨髓基質細胞，直接增進骨髓細胞形成。Kusaba等［7］研究發現CNL并發骨髓瘤患者血清中G-CSF水平升高，異常漿細胞抗G-CSF抗體陽性，說明骨髓瘤細胞分泌的G-CSF可直接引起中性粒細胞增多。然而，若用M蛋白或漿細胞引起多克隆髓系擴增難以解釋患者幾乎均有的肝脾腫大現象，且部分患者可發生急性變。Dincol等［8］報道1例71歲CNLMM患者，診斷14個月后轉化為急性粒單核細胞白血病。證明原有中性粒細胞增多為惡性克隆即CNL而非漿細胞疾病的類白血病反應。Bohm等［9］在研究CNL時發現，在一些CNL患者中存在T淋巴細胞的單克隆性增殖，提示CNL中中性粒細胞的異常克隆性增殖可能起源于比髓系祖細胞分化更早期階段。因此，世界衛生組織要求漿細胞疾病或其他腫瘤出現中性粒細胞明顯增多診斷CNL時，一定要有克隆性中性粒細胞增多的依據，以免類白血病反應誤診為CNL。

CNL生存期從半年到6年不等，羥基脲片為最常用藥物，干擾素針能提高療效。個別患者采用阿糖胞苷、高三尖杉酯堿針等治療，但很少能獲得長期緩解。對年輕患者應盡早行異基因造血干細胞移植［10］。CNL-MM患者需針對MM行化療，期間可根據血象適當加用羥基脲片或干擾素針治療，而對于CNL-MG US患者仍采取羥基脲片及干擾素針治療。CSF3R等突變的發現提供了新治療方法，包括達沙替尼、魯索利替尼等激酶抑制劑，并已經有報告獲得一定療效［11］。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.021

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1671-0800（2016）07-0883-03作者單位： 321001浙江省金華，金華市中心醫院通信作者： 趙彩芳，Email：13714898@qq.com慢性中性粒細胞白血病（CNL）是一種罕見的血液系統惡性腫瘤，臨床上以成熟中性粒細胞持續增多、脾腫大為主要特征。其發病率較低，而CNL伴漿細胞疾病則更少見，由于缺乏對該病的認識，故常造成漏診或誤診。為了提高臨床診療水平，筆者復習了1998—2015年國內相關7例，結合浙江省金華市中心醫院收治1例病例資料，總結分析如下。

2015-07-20（本文編輯：孫海兒）