單純化療及與TKI聯用治療Ph陽性首次就診ALL的臨床對比研究

王英條，楊建舟

單純化療及與TKI聯用治療Ph陽性首次就診ALL的臨床對比研究

王英條，楊建舟

目的探討單純化療及與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯用治療Ph陽性首次就診急性淋巴細胞白血病（ALL）臨床效果及安全性。方法選取首次就診ALL患者40例，采用隨機數字表法分為對照組（20例）和聯合組（20例），分別采用常規VDCP化療方案和在此基礎上加用TKI輔助治療；比較兩組患者誘導緩解率、總緩解率、中位總生存時間，隨訪生存率及毒副作用發生情況等。結果聯合組患者誘導緩解率和總緩解率均高于對照組（P＜0.05）；中位總生存時間長于對照組（P＜0.05）；隨訪生存率高于對照組；兩組患者毒副作用發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論化療聯用TKI治療Ph陽性首次就診ALL可有效提高臨床緩解率，延長生存時間，且未增加毒副作用發生風險。

化療；酪氨酸激酶抑制劑；Ph陽性；淋巴細胞白血病，急性

急性淋巴細胞白血病（ALL）是血液系統常見和多發惡性腫瘤類型之一。流行病學研究顯示，成人ALL患者超過25%具有Ph染色體；該類患者常規化療緩解率極低，遠期生存率顯著低于Ph陰性患者［1-2］。如何有效提高Ph陽性ALL患者臨床緩解率，延長生存時間已成為醫學界關注的熱點和難點之一。近年來以酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為代表靶向藥物開始被用于Ph陽性ALL患者治療［3］，但有關其與常規化療聯用臨床研究療效結論差異較大。本研究以首次就診ALL患者40例為研究對象，分別采用常規化療方案和在此基礎上加用TKI輔助治療，比較兩者的療效及安全性，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取中國人民解放軍第113醫院2011年1月至2014年6月收治的首次就診ALL患者40例，均符合：（1）《血液病診斷及療效標準》ALL診斷標準［4］；（2）經骨髓細胞形態學、免疫分型及bcr-abl融合基因檢查符合Ph染色體陽性；（3）經醫院倫理委員會批準；（4）患者簽署知情同意書。排除：（1）嚴重臟器功能障礙；（2）嚴重感染；（3）嚴重內分泌系統疾病；（4）其他惡性腫瘤；（5）臨床資料不全。采用隨機數字表法分為對照組和聯合組，各20例。對照組男12例，女8例；年齡25～62歲，平均（45.74±6.10）歲。聯合組男10例，女10例；年齡24～62歲，平均（45.63±6.02）歲。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2治療方法對照組采用常規VDCP化療方案治療，即長春新堿2 mg/d，每周d1，連用4周；去甲氧柔紅霉素8～10 mg/m2，每2周d1～3，聯用4周；環磷酰胺600～800 mg/m2，d1、15；潑尼松40 ～60 mg/m2，d1～28。聯合組則在此基礎上加用TKI達沙替尼輔助治療，100 ～150 mg/d。化療期間均行水化、堿化及抗感染治療，嚴密監測血象指標，如出現異常及時給予紅細胞、血小板及粒細胞集落刺激因子；兩組患者均治療15 d后復查骨髓評價療效。

1.3觀察指標 （1）記錄患者誘導緩解和總緩解例數，計算誘導緩解率和總緩解率；誘導緩解率判定標準為初治誘導化療后可達血液學完全緩解；總緩解率判定標準為至觀察截止時間化療可達血液學完全緩解［4］。（2）記錄患者總生存時間，并計算中位生存時間。（3）隨訪記錄患者6、12個月生存例數，計算生存率。（4）毒副作用判定依據抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO標準）［5］，包括脫發、口腔潰瘍、消化道反應、出血及感染等。

1.4統計方法采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。計量資料以中位數±四分位數表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU非參數檢驗；計數資料比較采用X2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者誘導緩解率和總緩解率比較聯合組患者誘導緩解率和總緩解率均高于對照組，差異有統計學意義（X2=4.800、3.905，均P＜0.05），見表1。

2.2兩組患者中位總生存時間比較對照組和聯合組中位總生存時間分別為10.70個月（95%CI3.17～7.29），13.98個月（95%CI2.19～8.35）；聯合組患者中位總生存時間長于對照組，差異有統計學意義（Z=4.325，P＜0.05）。

2.3兩組患者隨訪生存率比較聯合組患者隨訪6、12個月生存率均高于對照組，差異有統計學意義（X2=5.161、3.956，均P＜0.05）；見表2。

2.4兩組患者毒副作用發生情況比較

兩組患者各個不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（X2=0.125、0.107、0.125、0.107、0.102，均P＞0.05），見表3。

3　討論

Ph陽性ALL預后極為不良，目前常規化療遠期生存率極低，以往3年生存率＜15%［6-7］；而增加化療藥物劑量僅能提高誘導緩解率，在長期緩解率和生存率方面并無優勢［8］。該類患者可見9號和22號染色體長臂易位，進而出現BCR-ABL基因融合［9］；融合BCR基因可表達p190和p210相關蛋白；其中成人Ph陽性ALL患者中主要表達p190，而表達p210患者年齡更大，中重度脾腫大發生比例亦增加［10］。

表1　兩組患者誘導緩解率和總緩解率比較　例（%）

表2　兩組患者隨訪生存率比較 例（%）

表3　兩組患者毒副作用發生情況比較　例（%）

有研究顯示，BCR-ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可在三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸底物結合條件下完成ATP磷酸基至酪氨酸殘基轉移過程［11］，這被認為是誘發骨髓細胞異常增殖的主要機制。而TKI能與ATP或酪氨酸底物競爭性結合激酶，抑制ATP磷酸基轉移至酪氨酸殘基環節，從而達到抗白血病作用［12］。達沙替尼屬第2代TKI，其與酪氨酸激酶結合活性為伊馬替尼15 ～20倍。有研究顯示，達沙替尼對于無活性構型 BCR-ABL激酶亦可高效結合，且在抑制其他酪氨酸激酶方面作用亦被證實［13］。

本研究顯示，聯合組誘導緩解率和總緩解率顯著高于對照組，提示TKI輔助用于Ph陽性首次就診ALL有助于緩解臨床癥狀，控制病情進展，與以往研究結果一致［14］；聯合組中位總生存時間和隨訪生存率均顯著優于對照組，說明化療與TKI聯用在提高遠期生存率，延長生存時間方面優勢明顯；而兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），證實TKI聯合化療藥物安全性與單純化療接近，符合臨床治療需要。

綜上所述，化療與TKI聯用治療Ph陽性首次就診ALL可提高臨床緩解率，延長生存時間，且未增加毒副作用發生風險；但因本研究入選樣本量小、隨訪時間短，所得結論還有待進一步研究證實。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.023

R733.71

A

1671-0800（2016）07-0888-02

315040寧波，中國人民解放軍第113醫院

王英條，Email：w152 ytxbw@163.com

2016-01-15（本文編輯：孫海兒）