咪達唑侖聯合芬太尼用于嬰幼兒先天性心臟病心內直視術后早期鎮靜鎮痛的研究

谷疆蓉，段晨初，楊　帆，王彥華，朱曉麗，王建明

(河北省兒童醫院，河北 石家莊 050031)

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咪達唑侖聯合芬太尼用于嬰幼兒先天性心臟病心內直視術后早期鎮靜鎮痛的研究

谷疆蓉，段晨初，楊帆，王彥華，朱曉麗，王建明

(河北省兒童醫院，河北 石家莊 050031)

[摘要]目的探討咪達唑侖聯合芬太尼用于嬰幼兒先天性心臟病心內直視術后早期鎮靜鎮痛的效果及對血流動力學和應激反應的影響。方法選取體外循環下心內直視矯治術后先天性心臟病患兒80例，隨機分為試驗組和對照組各40例。術后入監護室后，試驗組經靜脈持續輸注咪達唑侖聯合芬太尼，對照組間斷注射咪達唑侖及芬太尼。統計2組體外循環時間、阻斷主動脈時間、手術時間、呼吸機輔助時間，記錄2組術前(t0)及術后1 h(t1)、4 h(t2)、8 h(t3)、12 h(t4)、16 h(t5)、20 h(t6)、24 h(t7)、36 h(t8)、48 h(t9)時的收縮壓(SBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、呼吸(RR)、動脈血氧飽和度[Sa(O2)]及血糖、皮質醇、乳酸水平，記錄t1～t4、t7～t9時點鎮靜鎮痛評分及應用藥物劑量、不良反應發生情況。結果試驗組呼吸機輔助時間明顯短于對照組(P<0.05)。2組術后各時點HR均明顯高于t0時(P均<0.05)，t3～t9時SBP、MAP及t8、t9時RR均高于t0時(P均<0.05),各時點Sa(O2)比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。試驗組t1、t5～t8時HR均顯著低于對照組(P均<0.05)；t2～t4時SBP、MAP均明顯低于對照組(P均<0.05)，而同時點Sa(O2)明顯高于對照組(P均<0.05)；試驗組t1、t2、t8時RR均明顯低于對照組(P均<0.05)。 2組術后各時點血糖、皮質醇水平均明顯高于t0時(P均<0.05)，t1～t3、t6～t9時乳酸水平明顯高于t0時(P均<0.05)； 試驗組t1～t4、t8時血糖水平，t2～t6時皮質醇水平，t2時乳酸水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。2組術后各時點Ramsay評分及FLACC評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組芬太尼用量比較差異無統計學意義(P>0.05)，但試驗組咪達唑侖用量明顯少于對照組(P<0.05)。2組均無明顯不良反應發生。結論小劑量咪達唑侖聯合芬太尼持續輸注應用于嬰幼兒先天性心臟病術后早期鎮靜鎮痛對血流動力學影響小，能有效抑制應激反應，不良反應少。

[關鍵詞]咪達唑侖；芬太尼；鎮靜；鎮痛；應激反應

先天性心臟病(先心病)患兒手術時多數需經歷心臟停搏及體外循環(CPB)、術后機械通氣輔助，因此應激反應強烈，為減輕術后疼痛及焦慮情緒，減少應激反應及其并發癥，需要進行術后鎮靜鎮痛。研究指出鎮靜鎮痛能抑制或減輕應激反應帶來的血流動力學及神經內分泌功能等的影響[1]，本研究探討了咪達唑侖聯合芬太尼2種給藥方式用于嬰幼兒先心病心內直視術后早期(48 h內)鎮靜鎮痛效果及對血流動力學及應激反應的影響，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2014年7—12月我院心外科收治的先心病心內直視術后嬰幼兒80例，男42例,女38例;年齡(12.21±7.02)個月(1個月21 d～34個月)；體質量4.5～15(8.70±2.73)kg。診斷為室間隔缺損(VSD)合并房間隔缺損(ASD)14例，VSD合并動脈導管未閉(PDA)10例，VSD合并右室雙腔心(DCRV)3例，多發VSD 12例，合并肺炎12例，VSD合并二、三尖瓣反流3例，VSD合并肺動脈高壓(PH)26例 。排除先天愚型者，伴肝腎疾病、糖尿病、代謝性疾病、缺氧缺血性腦病、呼吸衰竭、慢性心功能不全者，行心肺復蘇者。按隨機數字表隨機分為2組：試驗組40例，男20例，女20例；年齡(11.0±7.0)歲；體質量(8.1±2.3)kg 。對照組40例，男22例，女18例；年齡(13.4±7.0)歲；體質量(8.3±1.9)kg 。2組性別、年齡、體質量比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，并由患兒家長簽署知情同意書。

1.2方法2組患兒均經CPB下心內直視術后入監護室。試驗組給予微量靜脈泵持續輸注咪達唑侖1～2 μg/(kg·min)及芬太尼1～2 μg/(kg·h)，對照組間斷應用咪達唑侖0.05～0.1 mg/(kg·次)及芬太尼1～2 μg/(kg·次)。由專職醫師定時對患兒進行Ramsay鎮靜評分及疼痛行為評估量表(FLACC)評分，維持患兒鎮靜深度Ramsay評分3～4分為鎮靜滿意,FLACC評分0～2分為鎮痛良好[2-4]。如Ramsay評分<3分(鎮靜不足)或>4分(鎮靜過度)，FLACC評分>3分時調整藥物劑量。術后次日開始執行每日喚醒計劃，即8：00停用所有鎮靜鎮痛藥物，每隔15～30 min評估1次患兒鎮靜鎮痛效果，直至出現呼喚睜眼、目光追物、生命體征有明顯變化如出現血壓升高、脈搏增快或不自主運動增加時(變化幅度超過安靜時基礎值20%)即達喚醒目的，評估脫機指征，然后重新調整鎮靜鎮痛藥物劑量，按停藥前1/2劑量開始給藥，至目標鎮靜水平Ramsay評分3～4分，觀察至術后拔出深靜脈置管及胸部引流管后停用咪達唑侖及芬太尼，如需繼續鎮痛則給予對乙酰氨基酚栓或布洛芬口服液序貫治療。

1.3觀察指標

1.3.1手術情況統計2組體外循環時間、阻斷主動脈時間、手術時間、呼吸機輔助時間。

1.3.2血流動力學指標記錄2組術前(t0)及術后1 h(t1)、4 h(t2)、8 h(t3)、12 h(t4)、16 h(t5)、20 h(t6)、24 h(t7)、36 h(t8)、48 h(t9)時的收縮壓(SBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、呼吸(RR)、動脈血氧飽和度[Sa(O2)]。

1.3.3應激反應指標記錄2組t0～t9時血糖、皮質醇、乳酸水平。利用羅氏全自動免疫分析儀采用電化學發光法測定皮質醇水平，采用雷度(ABL800)血氣分析儀測定血糖、乳酸水平。

1.3.4鎮靜鎮痛指標記錄2組術后t1～t4、t7～t9時點Ramsay評分、FLACC評分，統計鎮靜藥用量。

1.3.5不良反應發生情況觀察呼吸抑制、循環波動、惡心、嘔吐等不良反應發生情況。

1.4統計學方法數據采用SPSS 17.0軟件進行分析。計數資料比較采用2檢驗；計量資料以均數±標準差±s)表示，一般比較采用t檢驗，組間各時點間兩兩比較采用多元方差分析， 組內各時點間比較采用重復測量的方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1手術情況比較所有患兒均順利完成本研究，無死亡者。2組CPB時間、阻斷主動脈時間及手術時間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，試驗組呼吸機輔助時間明顯短于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組手術情況比較±s)

2.2血流動力學指標比較2組t0時各指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組術后各時點HR均明顯高于t0時(P均<0.05)，t3～t9時SBP、MAP及t8、t9時RR均高于t0時(P均<0.05),各時點Sa(O2)比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。試驗組t1、t5～t8時HR均顯著低于對照組(P均<0.05)；t2～t4時SBP、MAP均明顯低于對照組(P均<0.05)，而同時間點Sa(O2)均明顯高于對照組(P均<0.05)；試驗組t1、t2、t8時RR均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3應激反應指標比較2組術前血糖、皮質醇、乳酸水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組術后各時點血糖、皮質醇水平均明顯高于t0時(P均<0.05)，t1～t3、t6～t9時乳酸水平明顯高于t0時(P均<0.05)； 試驗組t1～t4、t8時血糖水平，t2～t6時皮質醇水平，t2時乳酸水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。觀察趨勢發現，血糖于術后4～8 h，皮質醇水平于術后1 h，乳酸水平于術后4 h達到峰值，皮質醇水平術后48 h降至正常，乳酸水平術后12 h降至術前水平以下，且均趨于平穩。見表3。

表2　2組不同時間點血流動力學指標比較±s)

注：①與t0時點比較,P<0.05 ；②與對照組比較，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.4鎮靜鎮痛指標比較試驗組咪達唑侖劑量為(17.84±1.38)mg，對照組為(19.46±2.38)mg,2組比較差異有統計學意義(F=6.236，P=0.018)；試驗組芬太尼劑量為(0.07±0.02)μg，對照組為(0.07±0.03) μg,2組比較差異無統計學意義(F=0.004，P=0.948)。2組各時點Ramsay評分和FLACC評分比較差異均無統計學意義(F=0.481，P=0.493；F=0.023，P=0.881)，見表4。

2.5不良反應發生情況2組均未發生非計劃拔管，無惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應，對照組有2例出現一過性心率、血壓下降，數分鐘后恢復。

3討論

先心病患兒心內直視術過程中麻醉、疼痛、非生理性灌注、血流動力學改變等刺激均會使機體產生強烈的應激反應，激活交感腎上腺系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致血乳酸、血糖、皮質醇水平以及血流動力學異常改變。患兒返回監護室早期，各個器官系統尚處于恢復階段，且多種有創性監測和操作、機械通氣、陌生人或環境等均可導致患兒產生疼痛、焦慮等不良情緒，出現氧耗增加、循環波動、非計劃內拔管等并發癥，影響恢復，故需要給予及時適當的鎮靜鎮痛治療[5]。

表3　2組不同時間點血糖、乳酸、皮質醇水平比較±s)

注：①與t0時點比較,P<0.05 ；②與對照組比較，P<0.05。

表4　2組各時點Ramsay評分和FLACC評分比較，分)

理想的鎮靜鎮痛藥應具有鎮靜程度容易控制，對呼吸循環影響小，可適度調控患者應激反應，不良反應少等特點[6]。咪達唑侖是苯二氮類鎮靜劑，具有起效快、半衰期短、呼吸循環抑制作用小、代謝快等特點，被推薦用于機械通氣者鎮靜，有利于麻醉后蘇醒，縮短呼吸機輔助時間，已廣泛應用于兒科領域。芬太尼為阿片類鎮痛藥，小劑量具有安全性較高、起效快、不良反應少等優點。本研究患兒術后返回ICU時均為麻醉狀態，故未給予咪達唑侖及芬太尼負荷量，采用小的維持劑量2種方式給藥，應用“每日喚醒”計劃[7]及序貫治療等“多模式鎮痛”觀點[8]聯合用藥達最佳治療目的。另外嬰幼兒由于理解且言語表達受限無法進行疼痛的自主評估，主要依賴于行為分析及生理反應兩方面。Ramsay鎮靜量表是使用最廣泛的兒童鎮靜評估方法，表格直觀，使用方便；FLACC量表操作簡單易行，且可靠性高。本研究中2組各時點均可達到理想鎮靜鎮痛程度，2組芬太尼用量比較差異無統計學意義，但試驗組咪達唑侖用藥劑量較對照組少，故藥物不良反應減少。試驗組呼吸機輔助時間短于對照組，全組未出現拔管后呼吸抑制而二次插管，可達到清醒快、早拔管、減少并發癥的目的。

心內直視術后疼痛等不良情緒可致血流動力學及內環境穩態波動，尤其是嬰幼兒。本研究結果顯示，術后各時點HR較術前均明顯增快，于術后8 h內呈現高峰波動，試驗組術后1 h及16～36 h時較對照組低，在后時間段內多數患兒已撤離呼吸機，持續鎮靜鎮痛能使心率保持平穩。SBP、MAP于術后8 h內與術前比較差異無統計學意義，可能此階段麻醉藥物與鎮靜藥物作用疊加使得血壓可維持平穩狀態，而8h后逐漸撤離機械通氣，患兒清醒時間增多，SBP、MAP較術前增高，但試驗組數值較對照組偏低，提示持續鎮靜鎮痛可使血壓更為平穩。血氣分析結果中的Sa(O2)是呼吸循環的重要參數，本研究中2組Sa(O2)與術前相比差異均無統計學意義，提示可維持良好呼吸功能。術后4～12 h患兒呼吸循環系統為恢復調整期，易并發低心排綜合征[9]，此期間試驗組Sa(O2)、SBP、MAP較對照組處于平穩偏低狀態，提示持續鎮靜鎮痛可減少基礎生命體征波動。CPB術后需呼吸機輔助呼吸，隨著患兒清醒方可逐漸脫機，而隨著患兒自主活動增多，生理及心理的訴求增加， RR會有波動，本研究中2組術后36 h、48 h RR明顯高于術前，試驗組RR于術后1 h、4 h較對照組偏低、平穩，提示持續鎮靜鎮痛使患兒更好地達到人機協調，減少人機對抗致意外脫管的風險，為撤離呼吸機做準備。上述結果提示持續鎮靜鎮痛方案較間斷鎮靜鎮痛有益于CPB術后血流動力學穩定而不影響呼吸及氧合功能。

韓傳寶等[8]指出機體在應激原作用下出現一系列的神經內分泌反應，其中皮質醇及血糖水平是判斷應激程度的敏感、特異性指標。血漿皮質醇水平自麻醉手術開始后即有所升高，至術后第1天達到高峰，無其他并發癥時一般在術后48～72 h下降接近術前水平，皮質醇的反應性升高可以抑制機體早期應激反應的擴大化，增強應激耐受性。另外CPB術后胰島素分泌減少，血糖升高，出現應激性高血糖癥是術后代謝紊亂最常見的一種表現，且可能帶來器官系統的嚴重后果，所以減輕應激反應，降低血糖十分重要[8]。本研究中2組術后1 h皮質醇水平達到峰值，遠高于正常值數倍，提示心內直視術導致機體產生強應激反應；2組術后48 h 皮質醇水平均降至正常值水平且趨于平穩，變化趨勢及規律一致，試驗組峰值較對照組更低；試驗組術后4～20 h皮質醇水平明顯低于對照組，此時點為撤離呼吸機、吸痰等強刺激性操作較集中時段，提示持續鎮靜鎮痛方式可更迅速調控應激反應水平，減輕所產生的內分泌失衡。本研究中2組術后4～8 h血糖達到峰值，此后呈逐漸下降趨勢，試驗組較對照組降低更迅速，且試驗組術后1～12 h血糖水平明顯低于對照組，說明CPB術后應激反應早期強烈，持續鎮靜鎮痛可更好地調控應激程度。

乳酸是體內無氧酵解的正常產物。CPB為控制性休克狀態，術后可出現低血壓、低氧等狀態，組織無氧酵解,乳酸產生增多,使血乳酸增高。相關研究發現，在常規血流動力學監測指標改變之前，組織低灌注與缺氧已經存在，乳酸水平已經升高，故動態監測乳酸濃度變化能更好地了解機體氧供和氧耗的關系[10-11]。車轟等[12]報道，乳酸增高提示CPB期間未償還的氧債，于術后早期可出現“洗出樣”現象，致循環功能波動。本研究發現乳酸水平術后4 h升至峰值，后規律性下降， 2組術后12 h均降至術前水平以下且趨于平穩，與術前相比較，除術后12 h、16 h以外的各時點差異均有統計學意義，可能此時段為呼吸機撤離時間，循環功能經歷巨大考驗，故乳酸值波動明顯，而其余時段由于持續鎮靜鎮痛的處理減少了循環系統波動，使乳酸值趨于平穩。

綜上所述，嬰幼兒先心病心內直視術后早期應用小劑量咪達唑侖聯合芬太尼持續靜脈輸注鎮靜鎮痛，既起到藥物協同作用，又可達到良好的鎮靜鎮痛效果，減少鎮靜藥物用量，使兩藥劑量依賴性不良反應明顯減少，獲得淺而穩定的鎮靜作用；且對血流動力學影響小，能有效抑制應激反應。但本研究入選病例為左向右分流的簡單類型先心病嬰幼兒，對于重癥、畸形復雜或紫紺型患兒術后血流動力學及應激反應的影響尚待進一步研究。

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[作者簡介]谷疆蓉，女，副主任醫師，研究方向為小兒先天性心臟病圍術期管理。 [通信作者]王建明，E-mail:wang_li_w@yahoo.com

[基金項目]2012年河北省醫學科學研究重點課題計劃基金資助項目(20120018)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.22.003

[中圖分類號]R614.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)22-2402-05

[收稿日期]2016-01-05

Study on the application of Midazolam and fentanyl for sedation analgesia in early stage of open-heart surgery of congenital heart disease in infants

GU Jiangrong, DUAN Chenchu,YANG Fan，WANG Yanhua, ZHU Xiaoli, WANG Jianming

(Children’s Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang 050031，Hebei,China)

Abstract：Objective It is to explore the sedation analgesia effects of midazolam and fentanyl in early stage of open-heart surgery of congenital heart disease in infants and discuss their influence on hemodynamics and stress response. Methods Eighty children of open-heart surgery with cardiopulmonary bypass(CPB) were randomly divided into experimental group(group A,n=40) and control group(group B,n=40).Midazolam and fentanyl were pumped by continous infusion for the group A, the group B were infused discontinuously with Midazolam and fentanyl. The systolic blood pressure(SBP),mean arterial pressure (MAP),heart rate (HR), respiration (RR),arterial oxygen saturation[Sa(O2)],blood glucose,cortisol, lactate were measured before operation (t0), in 1 h(t1), 4 h(t2), 8 h(t3), 12 h(t4), 16 h(t5), 20 h(t6), 24 h(t7), 36 h(t8), 48 h(t9) after operation respectively. The calm analgesic score, applied doses, side effects were recorded at t1-t4, t7-t9. Results There were significant differences in SBP,ABP,Sa(O2)at t2-t4 (P<0.05,HR at t1,t5-t8(P<0.05,RR at t1,t2,t8(P<0.05)between the two groups. The levels of cortisol, blood glucose of post-operation in both groups were higher than those of pre-operation at t1-t9 and lactate at t1-t3,t6-t9,too. The level of blood glucose at t1-t4,t8 , cortisol at t2-t6 and lactate at t2 were lower than those of group B (P<0.05). The Ramsay,FALCC value and dosage of fentanyl were not different between the two groups(P>0.05). The dosage of midazolam in group A and mechanical ventilation time were less than that in groups B(P<0.05).No side effect was found in both groups. Conclusion Continuous infusion of small dose of midazolam and fentanyl can reduce stress response with less side effects and small influence of hemodynamic disturbance in early stage of open-heart surgery of congenital heart disease in infants.

Key words:midazolam;fentanyl;sedation;analgesia;stress response