新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究

徐正陽 任瑞平 袁祖國

新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究

徐正陽 任瑞平 袁祖國

目的 探討新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放射治療局部晚期鼻咽癌的療效和不良作用。方法 中晚期鼻咽癌患者38例，應用多西紫杉醇、DDP、5-Fu新輔助化療2個療程后，采用尼妥珠單抗聯合調強放射治療，尼妥珠單抗針100mg自放療第1天開始，靜脈滴注，1 次/周，共6～8次；放療采用6MV X線照射，全程應用調強放射治療技術，DT66-70.4Gy/30～32次，6～7周完成。觀察治療的療效和不良反應。結果 放療結束后3個月鼻咽部CR 84.2%，PR 15.8%；頸部淋巴結CR 86.8%，PR 13.2%。1、2、3年生存率和無進展生存率分別為100%和93.3%、85.4%和80.2%、74.9%和64.2%。早期主要不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、口腔黏膜炎和脫發；晚期主要是口干和頸部肌肉纖維化。結論 新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放療治療局部晚期鼻咽癌療效較好，不良反應少，患者可耐受，適合局部晚期鼻咽癌的治療。

【關題詞】 新輔助化療 尼妥珠單抗 調強放射治療 鼻咽癌

鼻咽癌是發生于頭頸部常見的惡性腫瘤，放射治療是公認的首選治療方法。薈萃分析表明常規放療時代，同期放化療是局部鼻咽癌的標準治療方案［1～2］。由于調強放療（IMRT）在增加腫瘤照射劑量的同時，能夠更好的保護正常組織。因此，IMRT已逐漸成為鼻咽癌放射治療的首選方案。但仍有30%的局部晚期患者死于遠處轉移［3～5］，在其基礎上配合同期化療并未能降低遠處轉移［6］。因此需尋求新的與調強放療結合的綜合治療模式。本文回顧性分析2011年3月至2014年3月38例局部晚期鼻咽癌患者的臨床資料，觀察采用新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放射治療的療效和不良反應，報道如下。

1　 臨床資料

1.1 一般資料 2011年3月至2014年3月初治局部晚期鼻咽癌患者38例，男27例，女11例。年齡33～65歲，中位年齡53歲。采用新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放射治療方案，所有患者均知情同意并簽署同意書。入選標準：（1）經病理證實為初治鼻咽癌。（2）KPS評分≥70。（3）按2010年AJCC第七版鼻咽癌分期cT1-4N2-3M0或cT3-4N0-1M0 。（4）胸部X線片、腹部B超、骨ECT等檢查無遠處轉移。臨床分期Ⅲ期21例、Ⅳ期17例。

1.2 方法 （1）新輔助化療：多西紫杉醇（齊魯制藥有限公司）60 mg/m2，第1天，靜脈滴注；順鉑（齊魯制藥有限公司）30mg/m2，第1、2、3天，靜脈滴注；5-FU（上海旭東海普藥業有限公司）500mg/m2，第1、2、3天，靜脈滴注；使用多西紫杉醇前1d、當天、后1d，口服地塞米松片8mg，2次/d，同時化療前使用昂丹司瓊針8mg靜脈推注止吐，21d為1個周期，所有患者均接受2個周期新輔助化療。（2）放射治療：所有患者均制定個體化的IMRT計劃，采用6MV X線，將原發灶和淋巴引流區包括鎖骨上區全部涵蓋在一個調強靶區內，一般設7～9個照射野。患者仰臥位，頭頸肩熱塑面模固定，定位CT增強掃描，掃描范圍從頭頂至氣管隆突分叉。按照ICRU 50號和62號文件定義靶區和危及器官，在IMRT工作站的CT圖像上逐層勾畫。GTVnx為增強CT和增強MR顯示的鼻咽部腫瘤區和咽后淋巴結；PGTVnx為GTVnx外放5mm（當GTVnx于腦干或脊髓鄰近時外放1～3mm）；GTVnd為增強CT和增強MR顯示的頸部轉移淋巴結；CTV1為高危區，包括整個鼻咽、咽后淋巴區域、斜坡、顱底、蝶竇下部、咽旁間隙、鼻腔后部、上頜竇后1/3和有轉移淋巴結的淋巴結區域；CTV2為低危區，包括無轉移淋巴結的頸部淋巴結區域，PTV1、PTV2分別為CTV1、CTV2外放5mm，與皮膚表面的距離為3mm。靶區處方劑量：PGTVnx 66～70.4Gy/30～32次，PGTVnd 64.5～68.8Gy/30～32次，PTV1 60～62Gy/30～32次、PTV2 50～54.4Gy/30～32次。主要危及器官限制劑量：腦干、視神經、視交叉≤54Gy，脊髓≤45Gy，晶體≤9Gy，顳葉≤60Gy或1cc顳葉劑量≤68Gy，顳頜關節≤60Gy，腮腺50%體積劑量≤35Gy。物理師根據計劃系統要求進行逆向治療計劃設計和計劃優化。醫師確定計劃并進行劑量學驗證和體位復核，驗證合格后實施治療。（3）靶向治療：尼妥珠單抗注射液，百泰生物制藥有限公司產品，100mg稀釋于0.9%氯化鈉溶液250ml中，于放療前靜脈滴注，時間＞60min，從放療開始第1天起應用，放療期間1次/周，共6～8次。

2　 結果

2.1 治療完成情況 38例患者共注射尼妥珠單抗232次，平均每例患者6次（其中6例5次，23例6次，8例7次，1例8次）。所有患者均完成2次新輔助化療。

2.2 近期療效 治療結束后3個月全部經MRI或者CT評價，其中鼻咽部CR 84.2 %（32/38），PR 15.8% （6/38）；頸部淋巴結CR 86.8%（33/38），PR 13.2%（5/38）。

2.3 生存情況 1、2、3年生存率為100%、85.4%、74.9%，1、2、3年無進展生存率分別為93.3%、80.2%，64.2%（見圖1）。本組6例死亡，其中3例死于腫瘤轉移，2例非腫瘤性因素，1例死因不明。目前尚有8例患者出現腫瘤復發或者轉移，其中2例骨、肺轉移，1例骨、肝轉移，1例頸部復發伴肝轉移，2例單純骨轉移，1例顱底復發和1例肺轉移。余患者均健在。

圖1 生存曲線圖

2.4 不良反應 早期不良反應主要為白細胞下降、惡心嘔吐、口腔黏膜反應和脫發，多為0～Ⅲ級。其中2例患者在新輔助化療后出現Ⅳ級白細胞下降，經及時G-csf和預防性抗感染處理后，白細胞升至正常；其它不良反應包括部分患者肌肉和關節疼痛，面部痤瘡樣皮疹3例，輕度血壓下降1例，經對癥處理后均可耐受，未影響后續治療的進行。口干和頸部肌肉纖維化為主要的遠期反應，個別患者出現顳葉腦組織損傷，未發生Ⅲ、Ⅳ級晚期損傷。見表1。

表1 38例患者不良反應情況（n）

3　 討論

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，早期患者的治療效果顯著，5年的總生存率＞80%。在初診的患者中，局部晚期占總病例的60%～70%。對這類患者單純放療的效果不理想，5年的生存率僅22%～50%，主要原因為局部區域復發或遠處轉移。IMRT的應用可顯著提高鼻咽癌患者的局部控制率和總生存率，但仍有30%的局部晚期患者死于遠處轉移。因此，在調強放療時代仍需繼續探索更為有效的綜合治療方案。

新輔助化療為放療之前的化學治療，優點為：（1） 無放療造成的纖維化，局部血供良好，有利于藥物作用于腫瘤部位的濃度。（2） 患者營養和免疫狀況良好，對化療有較好的耐受性及敏感性。（3）在短時間內減輕腫瘤負荷并緩解由于腫瘤引起的各種臨床癥狀，增強放療敏感性，同時也增強患者對疾病治愈的信心。（4）有殺滅遠處亞臨床轉移灶可能。（5）化療有效率決定適宜的局部治療方案，腫瘤退縮可使隨后的放療計劃更易設計并有助于優化放療計劃。常規放療多個Meta分析［8］證實化療尤其是同步放化療，對提高局部晚期鼻咽癌總生存率和無瘤生存率有重要意義。介于以上理論基礎，臨床上新輔助化療后同步放化療的治療組合成為研究的熱點，也有不少的臨床Ⅱ期研究，如中國香港Chan等［9］和徐正陽等［10］的研究結果顯示，該治療模式有較好的局部控制和生存獲益。但同步放化療的急性毒性不容忽視，尤其是在已進行新輔助化療后的患者，其黏膜炎、消化道反應及血液學毒性尤為嚴重。如新加坡的Wee等［11］報道發生的Ⅲ、Ⅳ級的黏膜反應達75%和63%。

近年來，特異性強、毒副反應輕微的靶向治療藥物成為研究的另一熱點，表皮生長因子受體（EGFR）在鼻咽癌中呈現高表達，有文獻報導鼻咽原發腫瘤活檢標本組織中EGFR表達率＞80%［12］，且研究表明EGFR過表達是影響鼻咽癌生存的獨立預后因素［13，14］。尼妥珠單抗是人源化單克隆抗體藥物，其通過阻斷EGFR酪氨酸激酶通路可以抑制相關信號傳遞，從而抑制腫瘤增殖和轉移。目前尼妥珠單抗已用于多項臨床試驗，在治療鼻咽癌的過程中，尼妥珠單抗聯合放療提高治療療效但未增加放療的副作用［15］。同時，尼妥珠單抗聯合放療或化療在腦部惡性腫瘤、非小細胞肺癌治療中療效也獲得肯定［16］。

作者對局部晚期鼻咽癌采用新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放療的綜合治療主要考慮：（1）尼妥珠單抗聯合調強放療治療提高鼻咽癌局部控制率，改善治療相關不良反應。（2）新輔助化療殺滅腫瘤亞臨床病灶，減少遠處轉移機會，兩種治療方式聯合提高晚期鼻咽癌療效的可能性。從觀察的結果來看，38例患者均順利完成，近期療效鼻咽部CR84.2%，頸部淋巴結CR 86.8%，鼻咽和頸部RR100%；腫瘤的1、3年生存率和無進展生存率分別為100%和93.3%、74.9% 和64.2%，與既往的報道結果［3］類似。本組患者隨訪中出現26.3%轉移，腫瘤遠處轉移仍然是患者治療失敗的主要原因。毒副反應主要是新輔助化療中出現的骨髓抑制，及時應用G-Csf能使白細胞恢復正常，未發生嚴重感染；口腔黏膜多為Ⅰ～Ⅱ級，＞Ⅲ級發生率僅36.8%，比文獻［9］報道明顯減少。以上結果表明，新輔助化療后尼妥珠單抗聯合調強放療治療局部晚期鼻咽癌療效較好，毒副作用少，患者可耐受，可以作為局部晚期鼻咽癌患者有效的治療方式。

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Objective To Investigate the effi cacy and side effects of nimotuzumab after neoadjuvant chemotherapy combined IMRT（intensity modulated radiotherapy） to the advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods The patients accounted for 38 cases of newly diagnosed patients with advanced nasopharyngeal carcinoma from March 2011 to March 2014，At the fi rst the patients are accepted two cycles of neoadjuvant chemotherapy of docetaxel、DDP、5-Fu、then nimotuzumab combined IMRT radiotherapy. Nimotuzumab was given intravenousy with a dosage of 100mg weekly for a total of 6～8 times since the fi rst day of radiotherapy. The radiotherapy is using 6MV X-ray IMRT technology，DT66-70.4 Gy/30-32 fractions，6～7 weeks to complete. Result After 3 months radiotherapy，84.2% achieved complete regression of primary tumor，15.8% had partical regression； the patients with synchronous nodal disease 86.8% had complete regression and 13.2% had partical regression. The survival rates and the progression-free survival rates of 1，2，3-year were 100% and 93.3%，85.4% and 80.2%，74.9% and 64.2%. The early major side effect includes myelosuppression，nausea and vomiting，oral mucositis and alopecia，Then the later side effect includes dry mouth and neck muscle fibrosis. Conclusion The nimotuzumab after neoadjuvant chemotherapy combined IMRT is more suitable for the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma because of the better effects，the fewer side effects and tolerable.

Neoadjuvant chemotherapy Nimotuzumab IMRT Rasopharyngeal cancer

315040 浙江省寧波市鄞州人民醫院

1.3 療效評價標準 按實體腫瘤療效2009年RECIST標準［7］進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），有效率（RR）為CR+ PR。化療不良反應按美國國立癌癥中心通用毒性標準進行評定分級，放療不良反應參考RTOG放射損傷評估標準。總生存時間（OS）是從治療開始至死亡或者末次隨訪時間，無進展生存時間（PFS）是治療開始至疾病出現復發或者轉移的時間。

1.4 隨訪 采用門診復查、電話詢問方式隨訪，隨訪截止日期為2014年10月31日，隨訪6～43個月。 1例失訪，隨訪率97.4%。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件。生存時間、局部區域控制及無遠處轉移時間從治療開始日計算。Kaplan-Meier方法計算生存率。