血清抵抗素與老年糖尿病心力衰竭的相關(guān)性研究

楊偉 李耘 馬淑 劉川 馬麗娜

血清抵抗素與老年糖尿病心力衰竭的相關(guān)性研究

楊偉 李耘 馬淑 劉川 馬麗娜

目的 探討抵抗素（Resistin）在老年2型糖尿病（T2DM）合并心力衰竭（HF）發(fā)病過程中可能機(jī)制及其與代謝指標(biāo)的相關(guān)性。方法 老年糖尿病患者70例分為單純糖尿病組40例和合并心力衰竭組30例，另選擇老年健康者35例為對照組。測定空腹血清抵抗素及相關(guān)代謝指標(biāo)，用HOMA-IR評價(jià)胰島素抵抗，采用NT-proBNP及EF值反映心臟功能，分析各指標(biāo)間的相關(guān)性。結(jié)果 老年T2DM合并心力衰竭組患者血清抵抗素水平均高于對照組及單純糖尿病組，采用相關(guān)分析顯示，老年T2DM合并心力衰竭組血清抵抗素濃度與HOMA-IR、NT-proBNP呈顯著正相關(guān)（P＜0.05或0.01），與性別、年齡及體重指數(shù)等水平無相關(guān)性。結(jié)論 老年T2DM合并心力衰竭患者血清抵抗素水平明顯升高，提示過高水平的血清抵抗素可能通過某種機(jī)制和途徑促進(jìn)糖尿病患者的胰島素抵抗水平，從而加速心力衰竭的形成。

抵抗素 2型糖尿病 心力衰竭 老年

抵抗素是近年來研究較多的一種脂肪細(xì)胞因子，其可抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，具有抵抗胰島素的作用［1］。研究表明抵抗素是脂肪組織介導(dǎo)肥胖相關(guān)的胰島素抵抗（IR）的重要因子之一。目前糖尿病合并心力衰竭患者的患病率為11.8%，且逐年升高。國內(nèi)外研究［2，3］表明炎癥和IR在慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，抵抗素可能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。本文探討血清抵抗素在老年糖尿病CHF患者的變化及其臨床意義。

1　 臨床資料

1.1 一般資料 2009年2月至2014年2月本院內(nèi)分泌及老年科收治的老年2型糖尿病患者70例，其中并發(fā)CHF的患者30例（老年糖尿病合并CHF組），男20例，女10例；年齡（69.1±2.43）歲。病程（11.24±5.6）年。單純糖尿病40例（老年糖尿病組），男25例，女15例；年齡（69.3±1.25）歲。病程（11.48±1.32）年。另選擇體檢中心及心臟科老年健康體檢者35例為對照組，其中男21例，女14例；平均年齡（68.1±2.33）歲。三組間年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病符合中國成人2型糖尿病指南 （2013）標(biāo)準(zhǔn)：靜脈血漿葡萄糖值，空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.0mmol/L 或OGTT 2h血糖≥11.1mmol/L。所有CHF患者均符合我國慢性心力衰竭指南（2013版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種急性及重癥感染，酮癥酸中毒，非酮癥高滲性昏迷等急、慢性并發(fā)癥；腫瘤病史；內(nèi)分泌疾病；消化吸收功能障礙；自身免疫性疾病；急性心腦血管病史；嚴(yán)重肝腎功能異常；急性心功能不全；嚴(yán)重高脂血癥；血壓中度以上升高；激素及免疫抑制劑服藥史；近期外科手術(shù)史。

1.2 檢測指標(biāo)及方法 抵抗素試劑盒購自美國Rapidbio（RB）公司，試劑盒的靈敏度：0.5ng/ml。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定；HbA1c采用比色法測定；C肽血清、胰島素采用放射免疫分析法測定。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5。NT-proBNP抽取患者肘靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附法測量N末端B型鈉尿肽（NTproBNP）水平。試劑盒由日本三菱公司生產(chǎn)。采用西門子彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測量患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEVD），射血分?jǐn)?shù)（EF），上述結(jié)果均取3 次測量均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，各組間變量比較采用單因素方差分析，多個(gè)均數(shù)間兩兩比較，用q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　 結(jié)果

2.1 三組間相關(guān)指標(biāo)的比較 見表1。

表1 三組間相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表1 三組間相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

注：與健康對照組比較*P＜0.05；#P＜0.01；與單純糖尿病組比較，△P＜0.05；▲P＜0.01

指標(biāo)　　老年糖尿病合并CHF組　　老年糖尿病組　　對照組性別（男/女）　20/10　25/15　21/14 BMI　27.01±2.45*　25.54±2.14*　22.34±1.23 FPG（mmol/L）　7.73±1.34*　 7.76±2.12*　4.89±0.34 FIns（mIU/L）　1.19±0.45*　1.06±0.43*　0.87±0.32 HbA1c（%）　7.23±1.23*　7.28±1.82*　5.42±0.17 resistin（ng/ml）　4.78±2.12#△　3.26±1.76*　1.54±1.21 TCH（mmol/L）　5.24±0.34　5.35±1.02　4.90±1.08 LDL-c（mmol/L）　2.71±0.47　2.45±0.56　2.44±0.45 HDL-c（mmol/L）　 1.15±0.21*　1.12±0.31*　1.42±0.22 TG（mmol/L）　2.88±1.21*　2.77±0.54*　1.87±0.23 EF（%）　37.21±3.12*△　52.15±3.54*　62.14±2.56 NT-proBNP（pg/mL）　3583±28.72*▲　124.18±23.21*　79.24±12.89 LVEVD（ml）　175.66±3.24#△　112.142.14*　99.21±2.13

2.2 相關(guān)性分析 所有患者血清resistin水平與HOMA-IR、NT-proBNP （r=0.524，P＜0.05；r=0.692，P＜0.05）呈顯著正相關(guān)，與Fins、TG、TCH、BMI，性別、年齡無相關(guān)性。

3　 討論

心力衰竭（簡稱心衰）是各種心血管疾病最主要的死亡原因，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。2004年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)指出，2型糖尿病發(fā)生時(shí)，患者即存在Ⅰ級心衰，糖尿病并發(fā)心衰是老年糖尿病患者最主要的轉(zhuǎn)歸，因心衰的5年存活率與惡性腫瘤相仿，在臨床上2型糖尿病合并心功能不全的發(fā)病率和病死率明顯高于一般人群，是非糖尿病患者的4～8倍［5］。目前的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥可能是CHF發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，CHF患者體內(nèi)炎癥性免疫系統(tǒng)被激活，炎性細(xì)胞因子水平升高，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，抑制心肌收縮力。

抵抗素是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞素，屬于富含半胱氨酸的分泌型蛋白質(zhì)抵抗素樣分子家族中的一員。多項(xiàng)研究顯示［6］，抵抗素可能參與慢性炎癥疾病的發(fā)病和調(diào)控。血清抵抗素通過增加機(jī)體的胰島素抵抗的程度，介導(dǎo)炎性機(jī)制在高危患者向糖尿病及其合并動(dòng)脈硬化的病變過程中起到非常重要的作用，通過進(jìn)一步的研究認(rèn)為，胰島素抵抗和心衰有著更重要的聯(lián)系，且獨(dú)立于冠狀動(dòng)脈疾病之外。心臟是一個(gè)高能耗器官，葡萄糖和脂肪酸的有氧代謝為正常心肌提供＞90%的能量。當(dāng)發(fā)生IR時(shí)，葡萄糖利用障礙，能量供應(yīng)效率下降，心肌組織受到損傷，出現(xiàn)左心室收縮和舒張功能障礙。

Stefan等研究表明［7］，細(xì)胞因子是參與充血性心力衰竭病理生理變化的重要因子，通過介導(dǎo)左心室重構(gòu)、降低心肌收縮力及腎上腺素受體失耦聯(lián)等作用引發(fā)和加重心力衰竭。抵抗素具有激活NF-KB信號途徑的作用，且可以通過NF-KB途徑刺激TNF-α和IL-12的合成和分泌，因此，可以推測抵抗素通過調(diào)控炎癥在CHF的發(fā)病中起著重要作用。目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)抵抗素參與心力衰竭。另有研究表明［8］抵抗素參與心肌肥大的調(diào)節(jié)，還發(fā)現(xiàn)抵抗素不僅在心臟中表達(dá)，而且通過胰島素受體底物1/絲裂原活化蛋白激酶途徑參與心肌肥大的過程。在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，抵抗素的過表達(dá)顯著抑制心肌細(xì)胞的收縮和舒張速率。研究認(rèn)為CHF患者血清抵抗素升高，并且隨著心功能的惡化抵抗素的水平升高更明顯，在他汀類藥物的治療后隨著左室EF的改善，患者的血清抵抗素水平明顯下降。在CHF患者中，抵抗素水平隨著CHF嚴(yán)重程度的增加而升高，且抵抗素水平可以作為評估CHF患者預(yù)后的預(yù)測因子，本資料結(jié)果與其相符。本資料心衰患者的IR值均明顯高于正常對照組，反映心衰患者葡萄糖代謝紊亂和心肌代謝障礙，加快心衰的發(fā)展過程。并且通過相關(guān)分析，作者認(rèn)為抵抗素除與胰島素抵抗相關(guān)外，與反映心功能指標(biāo)的NT-proBNP也有相關(guān)性（P＜0.05）。抵抗素可能通過胰島素抵抗，慢性的炎癥反應(yīng)過程，逐步惡化心功能，導(dǎo)致CHF的發(fā)生。抵抗素是心力衰竭致病過程中的重要因素，通過改善胰島素抵抗，降低血清抵抗素的水平，可能是遏制心力衰竭進(jìn)展的措施之一。

1 Fuchenbusch M， Standl E， Otter W， et al. Diabetes mellitus and heart failure. MMW Fortschr Med， 2007， 149（37）：41～44.

2 How OJ， Aasum E， Severson DL， et al. Increased myocardial oxygen consumption reduces cardiac efficiency in diabetic mice. Diabetes， 2006，55（2）：466～473.

3 Witteles RM， Fowler MB. Insulin resistant cardiomyopathy clinical evidence， mechanisms，and treatment options.J Am Coll Cardiol， 2008，5l：93～102.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志，2007，35（12）：1076～1095.

5 楊毅，楊進(jìn)剛，胡大一.脂肪因子與慢性心力衰竭研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展 2009，30（3）：367～369.

6 廖華，郭小梅. 慢性心力衰竭診斷與治療新進(jìn)展. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2011， 32，（1）：94～97.

7 Li L， Han JL， Mao JM， et al. Association between serum resistin level and cardiovascular events in postmenopausal women with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Chin Med J（Engl）， 2013， 126（6）： 1058～1062.

8 Cho Y， Lee SE， Lee HC， et al. Adiopokine resistin is a key player tomodulate monocytes， endothelial cells， and smooth muscle cells，leading to progression of atherosclerosis in rabbit carotid artery. J Am Coll Cardiol， 2011， 57（1）：99～109.

Objective Discussion on the pathogenesis of mechanism about the resistin in elderly patients with type 2 diabetes mellitus complicated with heart failure.At the same time，understanding its relationship with other metabolic indices. Method 70 patients with diabetes were divided into simple diabetes group 40 cases and complicated with heart failure group 30 cases，and 35 cases of elderly healthy control. Determination of serum resistin，fasting and metabolism index； evaluation of insulin resistance in HOMA-IR，using the NT-proBNP and EF values refl ect the heart function，and then the analysising of correlation between different indexes. Result In elderly T2DM with heart failure patients，the serum resistin level average was higher than the normal control group and diabetes mellitus，the correlation analysis showed a signifi cant positive correlation was found，elderly T2DM with heart failure group serum resistin concentration and HOMA-IR，NT-proBNP，and it had no correlation with the levels of sex，age and body mass index. Conclusion The serum resistin level is signifi cantly elevated in patients with heart failure，the high level of serum resistin may promote the level of insulin resistance through certain mechanisms in patients with diabetes，so as to accelerate the formation of heart failure.

Resistin Type 2 diabetes mellitus Heart failure Elderly

北京市衛(wèi)生局青年基金（QN-2008030）

100053 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科