血清FGF21與腹內脂肪及胰島素抵抗相關性研究

阮蕓 姚佳琦 王秀景 譚擎纓 阮勇 王靜★

·臨床研究·

血清FGF21與腹內脂肪及胰島素抵抗相關性研究

阮蕓 姚佳琦 王秀景 譚擎纓 阮勇 王靜★

目的 探討2型糖尿病（T2DM）患者血漿中人堿性成纖維細胞生長因子21（FGF21）水平與腹內脂肪及胰島素抵抗的相關性。方法 T2DM患者124例，按照腹內脂肪四分位法分為四組，分析腹內脂肪與FGF21和胰島素抵抗的相關性。結果 腹內脂肪越多的組別其FGF21水平也越高，且胰島素抵抗指數越大，FGF21水平與腹內脂肪成正相關，差異有統計學意義；胰島素抵抗不是導致FGF21升高的獨立危險因素。結論 T2DM患者腹內脂肪與FGF21正相關，FGF21可能是T2DM合并肥胖發病的重要的危險因素之一。

2型糖尿病 成纖維細胞生長因子 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2型糖尿病（T2DM）的發病機制之一，而肥胖是其中的重要環節。有研究認為，以內臟脂肪堆積為主的內臟型肥胖是形成胰島素抵抗的原因之一［1，2］，與胰島素抵抗、脂代謝紊亂等關系比非內臟型肥胖更為密切［3，4］。人堿性成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種新發現的代謝調節因子［5］，具有降糖、降脂及逆轉肝臟脂肪變性等多方面的作用，還可以提高胰島素的敏感性，成為研究熱點［6］，該因子可能也參與肥胖致胰島素抵抗的機制中。本文旨在探討T2DM患者血清FGF21與腹內脂肪及胰島素抵抗的相關性。

1　 臨床資料

1.1 一般資料 2013年1月至2014年6月本院就診的T2DM患者124例，其中男91例，女33例；年齡27～84歲，平均年齡（53.98±10.92）歲。所有患者均符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷及分型標準，排除糖尿病急性并發癥、胰島素注射患者、感染性疾病、惡性腫瘤、＜15d手術史等。所有患者自愿參與本項目并簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）標本采集及檢測：受試者禁食12h后，清晨抽取空腹靜脈血，測定空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）。另一份血清立即儲存于-70℃冰箱中，待標本收齊后統一測定FGF21。FGF21采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定（美國RD公司），操作按照試劑盒說明書。胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹胰島素（FINS）×空腹血糖（FPG）/22.5。（2）腹內脂肪檢測：采用GE discovery CT750 HD，120KV，150～400Ma，0.6s，掃描層厚5mm，層間距5mm，螺距0.984：1，矩陣512×512，AsiR為SS30 slice 30%，標準算法，重建層厚0.625mm，重建層間距0.625mm，患者取仰臥位，屏氣狀態下在臍平面進行掃描。將重建薄層數據傳輸至GE AW4.5工作站進行分析，沿腹部皮膚輪廓及腹壁肌外緣畫出皮下脂肪興趣區，沿腹壁肌內緣及脊柱前緣畫出腹腔及腹膜后脂肪興趣區，設定脂肪密度范圍，由計算機分別完成興趣區內腹內脂肪的測量。用機配軟件計算腹內脂肪面積（VA）。（3）分組方法：根據所有患者的VA，采用四分位分組法：Q1組：VA＜95.9cm2；Q2組：95.9cm2≤ VA＜151.7cm2；Q3組：151.7≤ VA＜209.0 cm2；Q4組：VA≥209.0cm2。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料用（±s）表示，多組間比較用方差分析；腹內脂肪與FGF21相關性用Spearman相關分析，以腹腔內臟脂肪面積為因變量，進行多元逐步回歸分析；胰島素抵抗和FGF21的相關性分析采用回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　 結果

2.1 各組患者FGF21水平及胰島素抵抗的差異 腹內脂肪越多的組別其FGF21水平越高且胰島素抵抗指數也越大（P＜0.05）。見表1。

表1 4組患者FGF21水平以及胰島素抵抗指數比較（±s）

表1 4組患者FGF21水平以及胰島素抵抗指數比較（±s）

注：與Q1組比較，*P＜0.05；與Q2組比較，#P＜0.05；與Q3組比較，▲P＜0.05

組別　　腹內脂肪（dm2）　FGF21（mmol/L）　　胰島素抵抗指數Q1　72.63±17.61　106.28±22.79　7.4±4.9 Q2　120.87±14.89*　125.38±27.76*　9.8±5.6* Q3　179.15±16.79*#　149.26±28.21*#　10.1±5.7*# Q4　247.74±30.86*#▲　176.15±32.09*#▲　10.5±6.1*#▲F值　10.14　6.56　14.25 P值　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05

2.2 腹內脂肪與FGF21的相關分析 FGF21數值與腹內脂肪成正相關，差異有統計學意義（R2=0.9889，P＜0.05）。見圖1。

圖1 腹內脂肪與FGF21相關性

2.3 FGF21與胰島素抵抗的相關性 見表1。

表2 血清FGF21的獨立危險因素分析

3　 討論

大多數糖尿病患者均屬于T2DM，嚴重威脅患者的生命健康。胰島素抵抗是機體對一定量的胰島素所產生的生物學反應低于預計正常水平的一種現象［7］，其主要臨床表現是肌肉、脂肪等外周組織對葡萄糖的利用障礙，是多種代謝相關疾病的共同危險因素［8］。隨著醫學界對脂肪組織研究的不斷深入，細胞因子被逐漸發現，較多細胞因子參與脂肪組織的代謝，且可以通過不同的靶點對不同部位的脂肪代謝產生影響［9］。FGF21便是近期發現的眾多細胞因子之一，其是含210個氨基酸殘基的多肽，主要在肝臟內產生，脂肪細胞中表達。研究表明［10］，對肥胖的小鼠和糖尿病的猴子給予重組FGF21后可以緩解高血糖、高胰島素血癥和血脂異常等情況。還有研究表明［11］FGF21的功能與人體的脂質代謝密切相關，而與胰島素敏感性關系不明顯。與以上研究相比較，本資料中，腹內脂肪越多的2型糖尿病患者FGF21值越高，胰島素抵抗指數也越高，且二者均與腹部脂肪成正相關。但是胰島素抵抗不是FGF21的獨立危險因素，分析其原因可能為：在正常的生理狀態下FGF21是參與糖和脂肪代謝的重要因子［12］，FGF21在肝、胸腺和脂肪組織中均有表達。在禁食的情況下，肝臟中主要通過過氧化物酶體增生物激活受體α（PPARα）調節FGF21的活性，從而增強脂解作用和生酮作用。在脂肪細胞中，主要是通過過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPARγ）調節FGF21的活性，從而使脂解作用降低，提高脂肪生成作用，也可以提高生酮作用以及葡萄糖的攝取。FGF21還可以提高胰腺中β細胞的功能和存活率，降低胰高血糖素的分泌。FGF21具有雙重的作用，一方面發揮著類似于胰島素的作用，在體內改善糖的代謝；另一方面通過抑制膽固醇調控元件結合蛋白降低與脂肪酸合成相關的基因的表達，增加能量的消耗以促進脂肪的利用和脂類的排泄［13］。但在T2DM患者體內尤其是具有腹部肥胖的T2DM患者，其血漿中的FGF21水平增加且與胰島素抵抗指數呈正比，可能是由于機體代謝紊亂后啟動自我調節能力，血漿中的FGF21水平升高是代償性的增加或抵抗反應所導致［14］。

1 Hotamisligil GS.Molecular mechanisms of insulin resistance and the role of the adipocyte.Int J Obes Relat Metab Disord，2000，24（Suppl 4）：S23～27.

2 Amer P.Free fatty acids-do they play a central role in type 2 diabetes？Diabetes Obes Metab，2001，3（Suppl 1）：S11～19.

3 Hishinuma A，Majima M，Kurabayashi H，et al.Insulin resistance in patients with stroke is related to visceral fat obesity and adipocytokines.J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（4）：175～180.

4 Giorgos K.Sakkas，Christina K，et al.Liver fat，visceral adiposity，and sleep disturbances contribute to the development of insulin resistance and glucose intolerance in nondiabetic dialysis patients.AJP-Regu Physiol，2008， 295（6）：1721～1729.

5 徐琳，周博，孫宏志.成纖維細胞生長因子21的研究進展.醫學綜述，2010，16（19）：2918～2921.

6 王淑琴，王建勇，陳永謙，等.2型糖尿病合并脂肪肝患者血漿FGF21水平測定及臨床意義探討.齊齊哈爾醫學院學報，2013，34（14）：2036～2037.

7 朱蓓，王進紅，成興波，等.2型糖尿病患者血清成纖維細胞生長因子21水平的變化及其臨床意義.蘇州大學學報（醫學版），2009，29（3）：505～507.

8 董靖，楊剛毅，李伶，等.重組促胰島素分泌素對2型糖尿病患者血漿FGF21水平的影響.中國老年學雜志，2011，5（31）：1499～1501.

9 Guidorizzi de Siqueira A C，Cotrim H P，Rocha R，et al.Non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance： importance of risk factors and histological spectrum .Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，17（8）：837～841.

10 Kurosu H， Choi M， Ogawa Y， et al. Tissue-specific expression of betaKlotho and fibroblast growth factor （FGF） receptor isoforms determines metabolic activity of FGF19 and FGF21. J Biol Chem，2012，282（37）：26687～26695.

11 杜娟，陳汝賢.成纖維細胞生長因子21在動脈粥樣硬化發病機制中的研究進展.中華臨床醫師雜志，2014，8（11）：2009～2103.

12 于藝雪，任桂萍，王文飛，等. FGF-21通過上調肝臟LDL受體的表達降低血漿中LDL水平.中國藥理學通報，2010，26（6）： 798～802.

13 柳景華，呂昀，張克立，等.過氧化物酶體增殖物激活受體α誘導內源性成纖維細胞生長因子21表達水平變化對氧化修飾的低密度脂蛋白引起的鼠內皮細胞凋亡的影響.中華心血管病雜志，2010，38（12）： 1113～1117.

14 鄧瓊，郭皖北，劉韻. FGF-21對2型糖尿病并大血管病變兔糖脂代謝的影響.海南醫學， 2013， 24（4）： 469～471.

Objective To study the relationship among plasma FGF21 level， intra-abdominal fat and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods In our hospital in patients with type 2 diabetes mellitus in intra-abdominal fat four quartiles were divided into four groups，compare the FGF21 levels and insulin resistance in the relationship，and to study the correlation between visceral fat and FGF21 and insulin resistance. Results Visceral fat more groups FGF21 levels and insulin resistance index is larger，the level of FGF21 is positively correlated with visceral fat，R2=0.9889，the difference was statistically signifi cant； insulin resistance is not independent risk factor of FGF21. Conclusion There is a signifi cant positive correlation in patients with type 2 diabetes mellitus in visceral adipose tissue and FGF21，FGF21 may be one of the important risk factors of type 2 diabetes with obesity.

Type 2 diabetes mellitus Fibroblast growth factor Insulin resistance

南京軍區醫學科技創新課題面上項目（11MA124）

310013 杭州 解放軍第117醫院內分泌科
*