穿透性主動脈潰瘍患者術后免疫抑制劑輔助治療的臨床研究

江磊 李貞福 吳玉輝 張平 高洪波 楊蘇民★

穿透性主動脈潰瘍患者術后免疫抑制劑輔助治療的臨床研究

江磊 李貞福 吳玉輝 張平 高洪波 楊蘇民★

目的 分析穿透性主動脈潰瘍（PAU）患者行胸主動脈腔內修復術（TEVAR）后免疫抑制劑輔助治療的療效。方法 回顧性分析2002年7月至2012年5月98例穿透性主動脈潰瘍癥患者的臨床資料。根據術后7～12d是否使用雷公藤多苷和強的松進行輔助治療將患者分為觀察組和對照組。平均隨訪（32.4±6.3）個月，記錄復發率。采用酶聯免疫吸附 法檢測血清中血管細胞粘附分子（VCAM-1）和熱休克蛋白60 （HSP60）的表達水平。結果 與對照組比較，術后1個月觀察組血清中VCAM-1和HSP60水平下降。隨訪結束，觀察組復發率11.11%，對照組復發率31.91%。結論 PAU患者TEVAR術后行免疫抑制劑輔助治療能夠顯著降低復發率。

穿透性主動脈潰瘍 免疫抑制劑 自身免疫 雷公藤多苷 強的松

穿透性主動脈潰瘍（PAU）是急性主動脈綜合征的一種類型，是動脈粥樣硬化性潰瘍穿透內彈力層，進入中層，并在中層形成壁內血腫。與典型的主動脈夾層和主動脈壁內血腫比較，PAU的主動脈破裂率更高［1］。近年來，血管內支架修復術已成為主動脈疾病首選的治療方式［2］。但PAU患者術后復發率仍較高［3］。臨床實踐表明，PAU患者的免疫指標高于正常值［4］，免疫指標與PAU和動脈粥樣硬化相關。本文旨在探討免疫抑制劑輔助治療能否降低PAU患者術后復發率。

1　 臨床資料

1.1 一般資料 選擇本院心血管外科于2002年7月至2012年5月收治的經對比增強CT和核磁共振成像（MRI）影像學診斷確診的PAU患者98例。其中男79例，女19例；平均年齡（71.84±12.21）歲。所有患者的潰瘍部位均位于降主動脈，其中，曾做過心臟或主動脈手術22例，糖尿病18例，慢性阻塞性肺病（COPD）11例（見表1）。本項目患者知情同意，并簽署知情同意書。

表1 患者一般資料比較［n（%）］

1.2 方法 術前1～5 d血常規檢查患者免疫指標值，包括：C反應蛋白（CRP），紅細胞沉降率（ESR），白細胞（WBC）和中性粒細胞比例（N%）。98例均行胸主動脈腔內修復術（TEVAR），植入132枚支架。其中，71例行單支架植入，20例行雙支架植入，7例行三支架植入，植入支架平均長度為（112.21±45.3）mm。術后嚴格控制血壓，所有患者常規行口服或靜脈注射抗生素治療。根據術后是否另加免疫抑制劑進行輔助治療，將患者分為對照組（55例）和觀察組（43例），觀察組術后7～12d另加口服雷公藤多苷20mg，3次/d和強的松10mg，1次/d。采用酶聯免疫吸附法檢測術前、術后患者血清血管細胞粘附分子（VCAM-1）和熱休克蛋白（HSP60）的變化。患者平均住院時間7d。住院期間無患者死亡。

2　 結果

2.1 PAU患者的特征 見表2。

表2 TEVAR術前1～5dPAU患者血清免疫指標檢測結果（±s）

表2 TEVAR術前1～5dPAU患者血清免疫指標檢測結果（±s）

注：與參考值比較，P＜0.05

分組　CRP（mg/L）　ESR（mm/h）　WBC（109/L）　N%總體　72.56±36.48*　41.20±34.84*　8.63±5.59　67.75±14.41觀察組　64.94±42.40*　44.41±24.75*　8.39±4.21　67. 49±15.95對照組　77.77±31.97*　38.21±39.86*　9.00±5.48　69.62±9.38

2.2 免疫抑制劑輔助治療的臨床療效 成功隨訪89例，9例失訪。平均隨訪時間為（32.4±6.3）個月，隨訪期間，對照組3例、觀察組3例，因其他因素死亡，在其之前的隨訪過程中無證據表明有PAU復發跡象。對照組5例、觀察組2例死于潰瘍復發或其他相關并發癥。隨訪36個月時對照組復發率31.91%，觀察組復發率11.11%，觀察組的復發率顯著低于對照組（P=0.035）。

2.3 免疫抑制劑治療降低患者血清中VCAM-1 和HSP60的表達水平 術前術后比較，觀察組血清 VCAM-1水平從（1725.1±281.4）ng/dl降至（868.2±252.3）ng/dl，HSP60水平從（1719.5±885.6）ng/ml 降 至（308.5±204.5）ng/ml。 對 照 組 血 清VCAM-1水平從（1627.6± 274.0）降至（1288.7±285.6）ng/dl，HSP60水平從（1869.8± 756.0）降至（723.1±361.0）ng/ml。由此可見，免疫抑制劑的使用顯著降低患者血清中VCAM-1和HSP60的表達水平。

3　 討論

PAU是急性主動脈綜合征的一種，常見于高血壓和動脈粥樣硬化的老年患者，典型位置是胸或腹主動脈［5］。本資料所有患者的病變均 位于降主動脈，與文獻報道一致。PAU中，血小板在動脈內膜局部沉淀可能引發大量主動脈壁內血腫，血腫突破至動脈外膜形成假動脈瘤或血腫破裂［6］。PAU患者臨床上以胸、背痛較常見，同時可并發血液外滲、縱隔血腫或心包出血等［7］。迄今為止，PAU的發病機制尚不清楚，已有研究表明［8］，動脈粥樣硬化及其紊亂所引起的炎癥反應是PAU的主要致病因素。

動脈粥樣硬化發病的機制是機體自身免疫反應對抗動脈內皮細胞表達的HSP60及各種粘附分子。HSP60主要定位于細胞線粒體內，生理狀態下，能夠協助細胞多肽或蛋白質正確轉運、折疊和裝配。在應激狀態下HSP60過度表達，可作為一種自身抗原被免疫系統識別，激發機體的免疫應答反應。不同物種的HSP60具有＞95%的序列同源性，其中，人類與微生物的HSP60序列同源性＞50%［9］，機體對二者存在交叉免疫。機體感染細菌可導致體內巨噬細胞產生大量的HSP60，因為病原體抗原和自身抗原分子結構的相似性，抗細菌HSP60體液反應會誘發人體內皮細胞表達大量表達人HSP60，破壞人體對自身抗原的免疫耐受并誘導自身免疫反應，加速動脈粥樣硬化的形成。

PAU多發生于晚期動脈粥樣硬化患者，作者認為PAU與自身免疫反應相關。患者的免疫指標CRP （72.56±36.48）mg/L和ESR（41.20±34.84）mm/h顯著高于正常參考值，結合之前的文獻報道，證實PAU涉及炎癥反應［10］。目前，自身免疫性疾病，如重癥肌無力，多發性硬化和動脈粥樣硬化等廣泛應用免疫抑制劑進行輔助治療［11］。為了進一步驗證PAU與自身免疫的關系，本資料中，觀察組術后7～12d使用免疫抑制劑，顯著降低PAU的復發率（P=0.035）。

HSP60在機體發生應激免疫反應過程中具有非常重要的作用。內源HSP60既可以直接與天然免疫細胞作用，激活天然免疫；也可以通過與病原體相關分子模式結合，促進抗原提呈細胞對病原體的抗原提呈，從而激活適應性免疫。另外，外源HSP60還可以直接引起免疫反應。VACM-1是炎癥細胞和血管內皮細胞之間的粘附分子，其與其他粘附分子的相互作用是動脈粥樣硬化形成和發展的重要環節［12］。免疫抑制劑抑制VCAM-1在血管內皮的表達從而阻止自身免疫性疾病的病變［13］。本資料顯示觀察組HSP60和VCAM-1水平降低，表明免疫抑制劑降低PAU患者的復發率可能與血清中HSP60和VCAM-1表達水平相關。

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Objective To review our experience in the diagnosis and treatment for 98 cases with penetrating aortic ulcer（PAU） after thoracic aortic lumen repair（TEVAR） postoperative use of immunosuppressant adjuvant therapy. Methods A retrospective analysis was performed on 98 cases of PAU with histopathological from July 2002 to May 2012. After TEVAR，patients were treated with（treatment group） or without（control group） tripterygium glycosides and prednisone for about 7 to 12 days. The average of follow-up is 32.4±6.3 months and the recurrence rate was recorded. Serum levels of vascular cellular adhesion molecule-1（VCAM-1） and heat shock protein 60（HSP60） were determined by ELISA. Results The serum levels of VCAM-1 and HSP60 were signifi cantly reduced one month after TEVAR in treatment group，but were only modestly reduced in control group. After about three years followup，the recurrence rate of patients in the treatment group（11.11%） was signifi cantly lower than that in the control group（31.91%）. Conclusion Adjuvant therapy with immunosuppressants can effectively attenuate the recurrence rate of PAU after TEVAR.

Penetrating aortic ulcer Autoimmune Immunosuppressant Tripterygium glycosides Prednisone

266003 青島大學附屬醫院心血管外科
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1.3 術后隨訪 患者簽署隨訪協議，在術后1、3、6、12個月及隨后每年定期進行隨訪，隨訪時患者接受CT和MRI檢查，采用單盲形式收集數據和成像評估。

1.4 統計學方法 Student's-test分析臨床數據 和免疫指標數據，Gehan-Breslow-Wilcoxon分析復發率。P＜ 0.05為差異有統計學意義。