腦梗死患者頸動脈斑塊與炎性因子的相關性研究

黃家俊　杜　林　汪永強　王　衛　吳建平

四川內江市第二人民醫院　1)神經內科　2) 檢驗科　 3) B超室　內江　644100

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腦梗死患者頸動脈斑塊與炎性因子的相關性研究

黃家俊1)杜林1)汪永強2)王衛3)吳建平1)

四川內江市第二人民醫院1)神經內科2) 檢驗科 3) B超室內江644100

【摘要】目的探討炎性因子在頸動脈斑塊(CAS)腦梗死患者中的動態變化。方法在急性腦梗死(ACI)患者中根據頸部血管彩超結果分為無斑塊組42例，穩定斑塊組58例，不穩定斑塊組64例，觀察在腦梗死急性期(2 d)及恢復期(15 d)血清中IL-18、ICAM1、 MMP-9、Lp-PLA、 hsCRP水平變化。結果腦梗死急性期無CAS組、穩定CAS組、不穩定CAS組中血清hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2水平依次升高，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，恢復期不穩定斑塊組的各炎性因子水平仍高于其他2組(P<0.05)，無斑塊組、穩定斑塊組中ICAM1、MMP-9血清水平組間比較差異無統計學意義 (P>0.05)。結論hsCRP、IL-18、ICAM1、MMP-9、Lp-PLA2與頸動脈粥樣斑穩定性有明顯相關性，同時在腦梗死急性期炎性因子hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2可能參與的炎性作用較ICAM1、MMP-9更為明顯。

【關鍵詞】炎性因子；頸動脈硬化斑塊；急性腦梗死

動脈粥樣硬化是腦卒中發生主要因素之一，炎性因子在動脈粥樣硬化斑的形成、破裂等病理生理變化的整個過程的作用得到證實，但存在頸部動脈粥樣硬化斑的腦梗死患者，其血清炎性因子水平隨腦梗死病程延長的變化目前研究較少。因此，本文對存在頸部動脈粥樣硬化斑塊的急性腦梗死患者hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2血清水平在急性期、恢復期中的變化進行動態觀察。

1資料與方法

1．1一般資料選擇2012-07—2014-06在本院神經內科住院的急性腦梗死患者164例，男88例，女76例，年齡55～81(70．8士6.1)歲。均經頭顱CT或MRI證實并明確診斷為腦梗死，發病時間均<2 d，依據頸動脈彩超檢查頸動脈粥樣斑塊的結果將腦梗死患者分為無CAS組42例，穩定型CAS組58例，不穩定型CAS組64例。排除標準：腦出血、心源性腦栓塞、復發性腦梗死、伴血液系統疾病、自身免疫性疾病及急性感染史；近期使用過抗凝、纖溶藥物、糖皮質激素或免疫抑制劑；伴嚴重的心、肝、腎等臟器疾病。

1．2方法所有急性腦梗死入院時記錄有無糖尿病、高血壓、冠心病及吸煙史等腦血管危險因素，并行NIHSS評分，依據頭顱CT或MRI檢查計算腦梗死面積大小(最大面積=長軸×短軸×層面/2)，治療用藥選擇無差異，患者均于入院時常規生化檢查包括血常規、肝腎功、血脂、血糖等，并在發病第2天(急性期)及病程15 d(恢復期)時抽取空腹肘靜脈血，進行血清hsCRP、 IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2水平檢測。

1．2.1標本采集：所有患者在發病第2天及病程15 d時采空腹靜脈血各3 mL，室溫凝固0.5 h后，1 000 r/min離心15 min，留取血清，置—40 ℃冰箱內待測；采用德國生產的OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀檢測hs-CRP水平；Lp-PLA2、IL-8、MMP-9試劑盒為美國RnD公司ELISA 試劑盒； ICAM-1試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，采用酶鏈免疫吸附雙抗體夾心法測定，操作過程嚴格按照說明書進行。

1．2.2頸動脈超聲檢查：患者在入院后采用PHIP IPSSONOS 5500型彩色超聲診斷儀行雙側頸總動脈、頸內動脈超聲檢查，由同一位有經驗的超聲技師進行操作；以頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)<1.0 mm 為正常，1.0～1.2 mm 為增厚，IMT>1.2 mm 為斑塊形成。根據動脈粥樣斑塊形態和回聲特點分扁平斑、硬斑、軟斑、潰瘍斑，其中扁平斑、硬斑為穩定斑塊；軟斑、潰瘍斑為不穩定斑塊[1]，依據結果將所有腦梗死患者分為無斑塊組、穩定斑塊組、不穩定斑塊組。

2結果

2．1各組腦梗死危險因素比較各組男女比例、年齡組成、吸煙比例、冠心病患病率組間比較無明顯差異，穩定、不穩定型CAS組血脂TC、TG、LDL-C水平稍高于無CAS組，但組間比較差異均無統計學意義 (P>0.01)，穩定、不穩定型CAS組中伴高血壓及糖尿病的患者比例高于無CAS組(P<0.05)，急性腦梗死患者的梗死面積、NIHSS評分各組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2．2各項炎性指標不同病程比較穩定型CAS組、不穩定型CAS組較無CAS組的患者各項炎性因子明顯升高，組間比較差異均具有統計學意義(P<0.05)；提示所觀察的炎性因子的升高與動脈粥樣斑塊有關，恢復期后(發病第15天)各組炎性因子均有不同程度的下降，總體水平仍表現為無CAS組、穩定型CAS組、不穩定型CAS組逐漸增高，血清hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2水平組內比較差異有統計學意義(P<0.05，表1)，但血清ICAM1、MMP-9水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　3組各項炎性指標不同病程比較±s)

注：無CAS組與穩定型CAS、不穩定型比較，▲P<0.05；穩定型CAS與不穩定型CAS組比較，△P<0.05；組內急性期與恢復期比較，★P<0.05

3討論

隨著人們日常生活水平的提高，高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙等人群增多，腦血管疾病的發病率呈逐年上升趨勢，目前腦血管病占我國疾病死亡的第1位，而大部分急性腦梗死均與動脈粥樣硬化(AS)直接相關，自1983年Fabricant等成功在動物體內建立動脈粥樣硬化模型以來，國內外學者不斷深入研究動脈粥樣硬化的炎癥因素，并發現炎癥反應在動脈粥樣硬化中起重要作用[2]，并發現炎癥貫穿了動脈粥樣硬化的發生、發展及斑塊破裂的整個病理生理過程[3]；目前，動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病已被大多數學者認可[4]，并發現動脈粥樣硬化的形成是由于血管內皮功能障礙和炎癥反應相互作用的病理過程[5]，同時炎癥也是導致發生動脈粥樣斑塊不穩定的重要因素之一[6]。

本文在排除腦梗死面積大小的影響下，對炎性因子hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、Lp-PLA2水平在腦梗死急性期、恢復期進行動態觀察，發現在腦梗死急性期，所觀察的炎性因子血清水平在穩定型CAS、不穩定型CAS較無CAS組水平明顯升高，且以不穩定型CAS組升高明顯，各組間比較差異均有統計學意義，而恢復期后，各指標有不同程度下降，其血清水平仍為不穩定型CAS組最高，無CAS組最低，提示各炎性因子參與了頸動脈粥樣斑的形成、破裂及血栓的形成，本文結果發現，血清hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2水平組內比較差異有統計學意義，提示在腦梗死急性期hsCRP、IL-18、Lp-PLA2參與腦梗死的炎癥反應，但ICAM1、 MMP-9可能參與的腦梗死炎性反應較少。

以往研究認為，IL-18作為一種多功能的細胞因子，在動脈粥樣硬化的發生中起著舉足輕重的作用。IL-18主要來源于單核、巨噬細胞、血管內皮細胞，本文檢測結果也證實在腦梗死的急性期和恢復期血清IL-18水平仍以不穩定斑塊組最高，無斑塊組最低，推測其升高的機制可能是在腦梗死急性期IL-18使活化的T淋巴細胞及平滑肌細胞表達基質金屬蛋白酶，抑制平滑肌細胞合成膠原，同時IL-18亦可直接激活巨噬細胞，刺激單核細胞和間質細胞產生TNF-α和M-CSF，因而造成血清IL-l8水平的升高；恢復期血清水平仍高于無CAS組，也支持IL-l8參與動脈粥樣斑塊的發生、發展過程。炎性因子中基質金屬蛋白酶(MMPs)是一種在斑塊破裂中具有重要作用的水解酶類，本文發現在腦梗死急性期、恢復期不穩定型CAS組MMP-9 血清水平較其他2組明顯升高，但在恢復期中不穩定粥樣硬化斑塊中各炎性因子相互作用，仍促使其保持較高水平，以往研究證實，其血清水平對預測易損性斑塊的敏感性和特異性較高，本文檢測結果示穩定斑塊組與無動脈粥樣硬化組組間無明顯差別，也提示MMP-9血清水平升高與不穩定性斑塊有密切的關系，也和既往研究基本一致，但組內比較卻無明顯差異，可能提示腦梗死急性期中MMP-9參與炎性作用相對較少，不排除與治療干預有關，應進一步擴大樣本量檢測觀察。炎性因子Lp-PLA2位于動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心，貫穿了動脈粥樣硬化塊形成及破裂的各個階段，參與導致血栓脫落后形成栓子的整個過程[8]，促使收縮血管的物質(ET-1)的釋放，因此在腦血管痙攣中起作用；同時在凝血的過程中，活化的血小板產生Lp-PLA2可進一步促進血小板聚集，加重腦缺血的發生；徐冬玲等[9]研究認為，血漿Lp-PLA2檢測能反映斑塊的不穩定性，可作為臨床預測易損斑塊的血清學指標。本文檢測發現，不穩定性CAS組的Lp-PLA2水平在急性期、恢復期持續高于其他2組符合當前理論；各組血清Lp-PLA2水平在恢復期明顯下降，組內比較差異有統計學意義(P<0.05)，也提示炎性因子Lp-PLA2參與腦梗死的炎性作用。 ICAM-1是介導黏附反應重要的一個黏附分子，通過介導炎性細胞黏附并滲透到內皮細胞下，釋放各種細胞活性物質，最終導致動脈粥樣硬經斑塊形成；在腦卒中發生時，血管內皮細胞受損、缺氧及再灌注損傷引起內皮細胞上CAM-1等黏附分子的表達及其他炎性因子的釋放，同時缺血缺氧產生的炎性因子進一步促進ICAM-1的產生[9]，本文排除了腦梗死面積及臨床癥狀嚴重差異的影響，檢測結果發現在急性期、恢復期，無CAS組、穩定型CAS組、不穩定型CAS組血清ICAM-1水平逐漸升高，且組間比較差異常明顯，證實ICAM-1參與動脈粥樣斑塊的形成、破裂等過程，但在各組內間差異無統計學意義，分析可能與多種因素如檢查質量控制、樣本及樣本量等有關。hsCRP在動脈粥樣硬化斑塊形成、發展、破裂及腦梗死中的作用的研究較多，整體認為hsCRP能加重炎癥反應并引起斑塊不穩定性增加，促使斑塊破裂出血及血栓形成，參與了急性腦梗死組織損傷的病理過程，動態觀察患者hsCRP 含量變化對疾病的診斷、治療及預后評估有指導作用，可作為急性腦梗死評估指標，隨著病程的發展，炎癥的減輕，其血清水平也明顯下降，本文觀察病程急性期和恢復期hsCRP的血清水平，仍表現為不穩定斑塊組最高，無斑塊組較低，這和既往研究一致，提示hsCRP參與了動脈斑塊及腦梗死的炎癥反應。

動脈粥樣斑塊的形成、發展與高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等多種危險因素有關，而動脈粥樣斑塊是缺血性腦血管病的發生主要原因，檢測炎性因子hsCRP、 IL-18、ICAM1、MMP-9、Lp-PLA2對判斷斑塊的穩定性和對缺血性腦血管病發生有早期預警價值。深入研究腦梗死發生、發展中炎性因子的種類及變化，有利于更有效制定缺血性腦卒中二級預防、三級預防等多種干預方案，旨在從分子層面預防和治療動脈粥樣硬化及腦缺血性疾病提供了新方法。

4參考文獻

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(收稿2015-09-12)

基金項目：內江市級科技支撐項目(2012)57號

【中圖分類號】R743.33

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)14-0006-03

The study of relationship between carotid atherosclerosis plaque and inflammatory factors in patients with cerebral infarction

HuangJiajun﹡，DuLin，WangYongqiang，WangWei，WuJianping

﹡TheSecondPeople'sHospitalofNeijiang，Neijiang641000，China

【Abstract】Objective To investigate the dynamic changes of inflammatory factors in patients with carotid atherosclerosis plaque and cerebral infarction. Methods According to carotid color Doppler ultrasound divide the patients with acute cerebral infarction (ACI) into no atherosclerosis plaque group (42 cases)， stable atherosclerosis plaque group 58 cases， unstable atherosclerosis plaque group (64 cases)， and observed the serum level changes of IL-18， ICAM1， MMP-9， LP-PLA， hsCRP in the acute stage (2 days) and recovery stage (15 days) in patients with cerebral infarction.Results Serum IL-18， ICAM1， hsCRP， MMP-9， Lp-PLA2 levels of no atherosclerosis plaque group stable atherosclerosis plaque and unstable atherosclerosis plaque group in patients with cerebral infarction increased in turn. Difference between groups was statistically significant (P<0.05)．The levels of inflammatory factors in the unstable plaque group were higher than those in the other two groups in the recovery stage(P<0.05)，but there was no significant difference between the ICAM1 and MMP-9 in the serum level of the non plaque group and stable plaque group(P>0.05).ConclusionThe serum hsCRP， IL-18， ICAM1， MMP-9， Lp-PLA2 levels were significantly correlated with the stability status of carotid atherosclerotic plaque．At the same time，hsCRP， IL-18， Lp-PLA2 may be involved in the inflammatory effect is more obvious than MMP-9， ICAM1 in the acute phase of cerebral infarction．

【Keywords】Inflammatory factor；Carotid atherosclerotic plaque； Acute cerebral infarction