瑞格列奈片的處方工藝及溶出度研究

王　莉（華潤雙鶴藥業股份有限公司　北京　100121）

瑞格列奈片的處方工藝及溶出度研究

王莉（華潤雙鶴藥業股份有限公司北京100121）

摘要：目的：考察瑞格列奈片的處方優化策略，為該藥的片劑開發提供參考。方法：采用單因素試驗和正交實驗的方法，對瑞格列奈片處方中的粘合劑、崩解劑、增溶劑等多種輔料進行選擇，并對片劑的性能和溶出等進行考察。結果：通過單因素考察，崩解劑選擇為交聯PVP XL、PVP-K30作為黏合劑、泊洛沙姆188為增溶劑。多因素正交考察將處方確定為瑞格列奈2mg，微晶纖維素60mg，泊洛沙姆188為1mg，30%的PVP K30水溶液適量，交聯PVP XL 10mg。溶出和片劑性能檢測結果顯示，優化后的處方能滿足瑞格列奈的制劑要求。結論：瑞格列奈2mg，微晶纖維素60mg，泊洛沙姆188為1mg，30%的PVP K30水溶液適量，交聯PVP XL 10mg可作為瑞格列奈的制劑處方，可達到工藝效果。

關鍵詞：瑞格列奈 處方工藝 溶出 正交試驗

瑞格列奈片（商品名諾和龍）是由德國諾和諾德公司于1998年在美國率先上市的治療Ⅱ型糖尿病的一線口服降糖藥，它通過血液循環與胰島B細胞膜的ATP敏感的鉀通道上的受體相結合，使鉀通道關閉，引起細胞膜去極化，鈣通道開放，B細胞內的鈣濃度升高，促使胰島素分泌，血糖，餐后血糖及HbAlc降低，它可以有效控制餐后血糖，具有吸收快、起效快、作用時間短、不增加患者體重、安全性高的特點［1］。瑞格列奈具有廣闊的市場前景，本文以溶出度為指標，篩選出與原研市售片溶出曲線一致的最優處方工藝。

1儀器與試藥

1.1儀器：濕法快速混合制粒機KJZ-10（上海儀衡制藥設備有限公司），搖擺式顆粒機YK-6型（上海天河制藥機械有限公司），多項運動混合機HD-5型（浙江小倫制藥機械有限公司），旋轉式壓片機ZP-5A型（上海天合制藥機械有限公司）Agilent 1200高效液相色譜儀（美國安捷倫公司），ZRS-8G溶出度儀（天津大學無線電廠）。

1.2試藥：瑞格列奈原料（日本安斯泰來制藥集團），十二烷基硫酸鈉（廣州市南加化工有限公司），聚山梨酯80（上海申宇醫藥化工有限公司），泊洛沙姆188（德國巴斯夫公司），交聯羧甲基纖維素鈉（蘇州依俐法化工有限公司），交聯聚乙烯吡咯烷酮XL（領先特品化學（上海）有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（營口奧達制藥有限公司），微晶纖維素（日本旭化成株式會社），硬脂酸鎂（營口奧達制藥有限公司），羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）（蘇州依俐法化工有限公司），羥丙基纖維素（HPC）（上海昌為醫藥輔料技術有限公司），羥丙基甲基纖維素（HPMEC-50）（上海昌為醫藥輔料技術有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）（上海厚誠精細化工有限公司）。

2方法與結果

2.1溶出度測定方法：參照《中國藥典》2015年版二部的瑞格列奈片溶出度的檢測方法采用高效液相色譜法進行檢測。

色譜條件：色譜柱為Kromasil C18柱，5μm粒度，4.6mm× 250mm；流動相為醋酸銨緩沖液（取醋酸銨3.85g加水1000mL使溶解，用冰醋酸調pH值至4.0）-甲醇（20∶80）；檢測波長為243nm；流速為1.0mL/min；柱溫為35℃。經方法學考察，色譜條件的系統適用性、日間精密度、日內精密度、分離度等各項方法學參數均符合試驗要求，能滿足研究需要。

2.2溶出曲線的測定：參照《中國藥典》2015版四部通則0931第三法溶出度與釋放度測定法，以0.1mol/L鹽酸溶液100mL為溶出介質，轉速為50轉/min，溫度（37±0.5）℃，依法操作，在5、10、15、20、30、45、60、90、120min時分別取溶液5mL，用0.45μm濾膜過濾，取續濾液20μL進樣，計算溶出度，繪制溶出曲線。

2.3瑞格列奈片的單因素篩選：瑞格列奈在水中幾乎不溶，體外溶出極差，因此在處方工藝篩選中以溶出度為判斷依據，選擇最優處方工藝［2］。

2.3.1崩解劑的選擇：首先，對崩解劑進行選擇。我們以微晶纖維素為稀釋劑，10%PVP K30為黏合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，分別以交聯CMC-Na、交聯PVP XL，CMS-Na為崩解劑，內外各加50%，制備瑞格列奈片，測定溶出度，繪制溶出曲線，結果見圖1。可見交聯PVP XL作為崩解劑時，瑞格列奈溶出度最佳，所以選擇交聯PVP XL作為崩解劑。CMC-Na組與CMS-Na組的各時間點的溶出度相比，差異無統計學意義（P＜0.05）。CMC-Na組、CMS-Na組各時間點的溶出度均低于PVPXL組，各時間點的溶出度差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.2增溶劑的選擇：通過上面的處方篩選可以看出，瑞格列奈的溶出度極差，可以加入增溶劑改變瑞格列奈的溶出度。處方中以微晶纖維素為稀釋劑，交聯PVP XL為崩解劑，10%PVP K30為黏合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，分別以泊洛沙姆188、SLS和聚山梨酯80為增溶劑，制備瑞格列奈片。測定瑞格列奈在不同時間點的溶出度，繪制溶出曲線，結果見圖2。可見增溶劑的加入明顯改善了瑞格列奈的溶出度，并且以泊洛沙姆188作為增溶劑時，瑞格列奈溶出度最佳，所以選擇泊洛沙姆188作為增溶劑。SLS組和聚山梨酯80組各時間點的溶出度相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。泊洛沙姆188組各時間點的溶出度均高于SLS組、聚山梨酯80組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.3黏合劑的選擇：在以上處方中，以微晶纖維素為稀釋劑，泊洛沙姆188為增溶劑，以交聯PVP XL為崩解劑，分別以PVP K30、HPMC E-50和HPC為黏合劑，制備瑞格列奈片。測定溶出度，繪制溶出曲線，結果見圖3。可知，PVP-30作為黏合劑時，溶出度最佳，所以選擇PVP-K30作為黏合劑。HPMC E-50組各時間點的溶出度高于HPC組，差異具有統計意義（P＜0.05）。但HPMC E-50組和HPC組各時間點的溶出度均低于PVP-K30組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.4瑞格列奈片的正交試驗優選：通過單因素篩選，得到處方的基本組成，即以微晶纖維素為稀釋劑，交聯PVP XL為崩解劑，泊洛沙姆188為增溶劑，PVP-K30為黏合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。在此基礎上，我們對處方的用量進行優化。選擇影響片劑處方質量的3個因素，即泊洛沙姆188（A）、PVP-K30（B）、交聯PVP XL（C），并根據該輔料的常用量選取3個水平，采用L9（34）正交設計表安排試驗，將片劑的壓力控制在5～7kg，以瑞格列奈在45min時的溶出度為考察指標，篩選最優化處方。因素水平見表1，結果見表2，方差分析見表3。

表1因素與水平

表2正交設計試驗結果

表3方差分析

由極差分析可知，各因素對藥物溶出度影響程度大小順序為A＞C＞B，方差分析結果可知，增溶劑和崩解劑對藥物溶出度影響具有顯著差異，故綜合考慮最終確定復方片的處方為A2B1C3。瑞格列奈片的處方為瑞格列奈2mg，微晶纖維素60mg，泊洛沙姆188為1mg，30%的PVP K30水溶液適量，交聯PVP XL 10mg（內加、外加均按照1∶1的比例），硬脂酸鎂1mg。

2.5瑞格列奈片的制備工藝：取處方量的瑞格列奈與稀釋劑和內加崩解劑按等量稀釋法混合均勻后，置于濕法制粒機中，混合均勻，加入含有泊洛沙姆188的30%的PVP K30水溶液，制成適宜的軟材，搖擺制粒機制濕顆粒，烘箱60℃干燥1h，整粒，加入外加崩解劑和潤滑劑，混勻，采用壓片機壓片，即得。對處方可行性進行的考察結果顯示，所定處方的可壓性、流動性、硬度、片重差異等多項參數均符合要求。

3溶出度比較

將制備得到的瑞格列奈片與原研制劑-諾和龍和國產制劑-孚來迪進行溶出度測定，比較三者溶出情況，溶出曲線見圖4，可見自制瑞格列奈片的溶出情況與原研制劑諾和龍基本一致，比國產制劑孚來迪快一些，達到預期的目的。

4討論

本研究中，對瑞格列奈片進行過稀釋劑的選擇，考察了微晶纖維素與淀粉，使用淀粉作為稀釋劑的處方制備得到的片劑溶出稍快些，可是可壓性稍差，比較松軟，綜合考慮后，還是選擇使用微晶纖維素作為稀釋劑。對于稀釋方法，因為瑞格列奈片的標示量僅為2mg，處方量較低，為了保證片劑的含量均勻度，我們采取等量稀釋法進行稀釋。在黏合劑的溶媒選擇中，我們分別考察了PVP K30水溶液和乙醇溶液，相對于水溶液而言，PVP K30的醇溶液更易干燥，但是片劑表面的光潔程度不及水溶液，有可能是干燥過程中，乙醇揮發快，導致片劑的內聚力降低所致［3］。使用PVP-K30醇溶液的處方不及水溶液的處方溶出快，水溶液有利于藥物的均勻潤濕，增加了藥物顆粒表面的親水性，故溶出比乙醇快些。

固體制劑的溶出參數除受粘合劑、填充劑等的影響外，崩解劑也是比較關鍵的因素。本研究中所用的交聯PVP XL被稱為“超級崩解劑”［4］，遇水可發生溶脹，可迅速表現出高的毛細血管活性和優異的水化能力，具有較大的比表面積，可迅速吸入大量的水，內部折疊式分子鏈突然伸長，并被迫立即分離，當內部膨脹壓力大于片劑本身的壓力時，片劑便瞬間崩解，幾乎無凝膠的傾向，常用于難溶性藥物的崩解劑，多為內外加各一半。在潤滑劑的選擇方面，選擇了硬脂酸鎂，針對硬脂酸鎂用量的考察中，我們發現因為硬脂酸鎂是疏水性物質，當期用量過大時，片劑不易崩開而影響溶出度。因瑞格列奈處方量較小，故不需要大量的硬脂酸鎂即可達到效果。

參考文獻

［1］牛立強，張芳芹.口服藥治療2型糖尿病研究進展［J］.中國藥學雜志，2004，32（3）：276-277.

［2］丁鋼，龍曉英，袁飛，等.瑞格列奈片的制備和質量標準研究［J］.廣東藥學院學報，2009，13（6）：34-36.

［3］許真玉.淺析固體口服制劑的工藝驗證［J］.中國現代應用藥學雜志，2009，26（9）：746-750.

［4］Ahmad M Z，Kumar V，Kumar A，et al.Drug-excipient（s）interactions and compatibility study：A Review［J］.J Pharm Res，2010，3（9）：2092-2095.

中圖分類號：R944

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）07-0125-02