氟伐他汀中間體3－(4－氟苯基)－1－異丙基－1H－吲哚的合成新工藝

何曉強，袁永梅

(荊楚理工學院化工與藥學院，湖北荊門448000)

氟伐他汀鈉是瑞士諾華制藥公司研制的首個全合成HMG－CoA還原酶抑制劑類降血脂藥物。1994年FDA批準其膠囊上市，2001年批準其緩釋片劑上市，用于治療飲食調節無效的原發性高膽固醇血癥和原發性混合型血脂異常［1］。氟伐他汀鈉的合成路線有兩條［2～4］，其中間體(1)的合成均是以氟苯為起始原料，與氯乙酰氯發生傅克酰基化反應生成4－氯乙酰氟苯，4－氯乙酰氟苯與氮異丙基苯胺縮合生成N－(4－氟苯甲酰甲基)－N－異丙基苯胺，再在無水氯化鋅催化下環合生成中間體(1)。程杰兵［5］、陳衛平［6］、金紅日［7］、吳科穎［8］等將該工藝作了一定的優化，但沒有改變合成路線。本文參考文獻［5，10］對該路線進行了改進，以苯胺(2)為原料，經異丙基化制得N－異丙基苯胺(3)，3直接與對氟苯乙炔(4)在催化劑醋酸鈀、氧氣的作用下，環合生成氟伐他汀中間體(1)，其合成路線見圖1。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器 Avance DMX500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS作內標，德國Bruker公司);島津HPLC－10A型高壓液相色譜儀C18柱(D5×250 mm)，以乙腈－四氫呋喃－水(40∶25∶55)為流動相;X－4數字熔點儀(北京泰克儀器有限公司)。所用試劑均為市售化學純和分析純;溶劑經脫水重蒸處理。

1.2 合成方法

1.2.1 N－異丙基苯胺的合成 參照文獻［6，9］將苯胺186 g (2.0 mol)和溴代異丙烷98.4 g(0.8 mol)放在250 mL圓底燒瓶中，75℃油浴下，加熱回流4 h，薄層色譜(TLC)點板，顯示有新點生成，苯胺反應結束。冷卻，加入氫氧化鈉70 g (1.75 mol)與100 mL水的溶液，分出有機層。在攪拌下，慢慢將有機層加入到氯化鋅108 g(0.8 mol)與100 mL水的溶液中，繼續攪拌10 h，放置過夜，過濾，壓干，分出有機層，將白色固體裝在索氏提取器中，用100 mL石油醚提取2 h，合并有機相，無水碳酸鉀干燥，回收石油醚，殘留物蒸餾，制得無色透明液體391.7 g收率84%，bp:205～206℃(文獻［6］收率85%，bp:205～207℃)。

1.2.2 中間體的合成 將N－異丙基苯胺16.2 g(0.12 mol)、對氟苯乙炔12 g(0.1 mol)、催化劑醋酸鈀2.2 g、溶劑DMA/AcOH(4∶1)50 mL加入到100 mL的不銹鋼反應釜中，通入氧氣，升壓至0.12 Mpa，攪拌下升溫到120℃，反應10 h (TLC監測)。冷卻至室溫，過濾掉催化劑，減壓蒸除溶劑，殘余物用95%乙醇(150 mL)重結晶得無色針狀晶體31.2 g，收率98.6%，mp:94～95℃(文獻［5］mp:95～96℃)，純度99.8%。(HPLC歸一法)1H－NMRNMR(CDCl3，400 Hz)δ: 7.88～7.86(d，J=8.0 Hz，1H，Ar－H)，7.61～7.60(m，2H，Ar－H)，7.42～7.39(d，J=8.25 Hz，1H，Ar－H)，7.34(s，1H)，7.25～7.23(d，J=2.55 Hz，1H，Ar－H)，7.21～7.19 (d，J=7.3 Hz，1H，Ar－H)，7.14～7.11(m，2H，Ar－H)，4.73～4.70(m，1H，NCH)，1.59～1.56(d，J=6.7 Hz，6H，CH3)。

2 結果與討論

在中間體合成路線中，分子間環合反應是本路線是否成功的關鍵，參考文獻［10］，在催化劑Pd(OAc)2用量為對氟苯乙炔的10%、溶劑用量50 mL不變的情況下，分別對原料配比在1.0∶1～1.3∶1、反應溫度在80～160℃、氧氣壓力在0.1～0.13 MPa、反應時間在6～12 h、四種溶劑的條件下，采用單因素法考察了這5個因素對環合反應的影響。

2.1 原料配比對環合反應的影響 在反應溫度為120℃、氧氣壓力為0.12 MPa、溶劑為DMA/PivOH、反應時間為10 h的條件下，考察了原料配比的反映情況，結果見表1。

表1 原料配比對環合反應的影響

表1的數據表明，隨著N－異丙基苯胺的用量增加，反應的收率逐漸增大，當增大到1.2∶1時，再增大N－異丙基苯胺的用量，反應收率變化不大，則取配比1.2∶1比較合適。

2.2 反應溫度對環合反應的影響 在原料配比為.2∶1、氧氣壓力為0.12 MPa、溶劑為DMA/PivOH、反應時間為10 h的條件下，考察了反應溫度的情況，結果見表2。

表2 反應溫度對環合反應的影響

表2數據表明，反應溫度的升高，產品收率也增加。當溫度升高到120℃時，收率可達98.6%。當繼續升高溫度時，產品收率增幅不大。從產品收率和成本的角度考慮，選擇120℃為反應溫度。

2.3 氧氣壓力對環合反應的影響 在原料配比為1.2∶1、反應溫度120℃、溶劑為DMA/PivOH、反應時間為10 h的條件下，考察了氧氣壓力的情況，結果見表3。

表3數據表明，隨著氧壓的增大，產品收率增加。其原因是氧壓增大，會增加溶液中活潑氧的濃度，但氧壓達到0.12 MPa以上，對產品收率增加的影響不大，反而會提高對設備的要求。因此從生產安全和工業化的角度考慮，本實驗確定的較合適氧壓為0.12 MPa。

表3 氧氣壓力對環合反應的影響

2.4 溶劑對環合反應的影響 在原料配比為1.2∶1，反應溫度120℃，氧氣壓力為0.12 MPa、反應時間為10 h的條件下，考察了溶劑種類的情況，結果見表4。

表4 溶劑種類對環合反應的影響

表4數據表明，溶劑DMA/PivOH的效果最好。

2.5 反應時間對反應的影響 在原料配比為1.2∶1、反應溫度120℃，溶劑為DMA/PivOH、壓力為0.12 Mpa的條件下，考察了反應時間的情況，結果見表5。

表5 反應時間對環合反應的影響

表5數據表明，隨著反應時間的延長，產品收率增加。但達到10 h后，收率最大，因此反應時間確定為10 h。

3 結論

設計了以苯胺為原料，經異丙基化、分子間環合2步反應合成氟伐他汀中間體3－(4－氟苯基)－1－異丙基－1H－吲哚的合成路線。實驗結果表明，在n(N－異丙基苯胺)－n(對氟苯乙炔)=1.2∶1、反應溫度為120℃、氧氣的壓力0.12 MPa、反應時間10 h的條件下，中間體的收率為83.5%;同傳統的合成路線相比較，反應步驟由三步減為兩步，反應收率由50%［2～4］提高到83.5%，降低了反應成本，有很好的推廣價值。

［1］ 賀愛珍，胡迎富，丁娟，等.氟伐他汀鈉降脂療效的臨床觀察［J］.臨床心血管病雜志，2001，17(1):37.

［2］ Chen KM，Hardtmann GE，Lee GT，et al.Preparation of olefinic compounds:EP，244364［P］.1987－11－04.

［3］ Kathawala FG，Lakes NJ.Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof: US，4739073［P］.1988－04－19.

［4］ Tempkin O，Abel S，Chen C，et al.Asymmetric synthesis of 3，5－dihydroxy－6(E)－heptenoate－containing HMG－CoA reductase inhibitors［J］.Tetrahedron，1997，53 (31):10659－10670.

［5］ 程杰兵，張合良，王曉鐘，等.氟伐他汀中間體3－(4－氟苯基)－1－(1－異丙基)－1H－吲哚的合成［J］.合成化學，2010，18(4):511－512.

［6］ 陳衛平，廖永衛，楊根金，等.(E)－3－［3－4－(氟苯基)－1－(1－甲基乙基)－1H－吲哚－2－基］－2－丙烯醛的合成［J］.中國藥物化學雜志，1998，8(1):51－53.

［7］ 金紅日，陳曉芳，閆啟東，等.氟伐他汀鈉的合成［J］.合成化學，2008，16(3):358－361.

［8］ 吳科穎.氘標記藥物標準品雙氯芬酸、氟伐他汀鈉的合成［D］.南京:南京航空航天大學，2010.

［9］ 張國華，鄭純智，王雅珍，等.N－異丙基苯胺的合成［J］.化學工程師，2006，11:62－64.

［10］Shi Z，Zhang C，Li S，et al.Indoles from simple anilines and alkynes:palladium－catalyzed C－H activation using dioxygen as the oxidant［J］.Angew Chem Int Ed Engl，2009，48(25):4572－4576.