抗結核藥物所致肝損害的臨床分析

劉 岱

(無為縣人民醫院，安徽無為238300)

藥物性肝損害是抗結核藥物治療過程中最常見的副反應，可造成抗結核治療的中斷，影響病人康復。抗結核藥物聯合應用是目前結核病化療的基本原則，但聯用尤其異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯用極易引起肝臟損害，發生率約為15% ～30%。研究表明［1］，抗結核藥物致藥物性肝損害機制主要為內源性、肝毒性和特異性反應，主要表現為肝細胞變性、壞死和肝內淤膽，且80%的患者于用藥后1～7周出現肝臟損害的癥狀，長期肝損害可引發慢性肝炎、慢性肝內膽汁淤積、肝硬化、硬化性膽管炎、脂肪肝、肝素蓄積癥、肝內血管病變、肝腫瘤、特發性門脈高壓癥等。

近年來，抗結核藥所致肝損傷已位居藥源性肝損傷的首位［2］，引起醫療工作者的廣泛重視。本文通過回顧我科2005年1月至2010年10月患者服用抗結核藥物引起102例肝損害的分析，探討其臨床特點及應對措施。

1 臨床資料

1.1 病歷資料 我科2005年1月至2010年10月共收治肺結核患者總計1121例，其中出現肝損害的有102例，占病人總數的9.1%，其中男性64例，占62.7%;女性38例，占37.3%，年齡13～83周歲。案例入選標準為:①確診肺結核病患者，正在接受抗結核病藥物治療者;②有肝實質細胞損害或肝內膽汁淤滯的臨床表現;③肝功能化驗異常，排除其他原因所致的肝炎或黃疸。

1.2 抗癆治療方案 按照早期、規律、全程、適量、聯合五項治療原則，全部病人均采用世界衛生組織推薦的DOTS(directly observed treatment short－coures)方案抗結核治療，通過痰涂片鏡檢診斷，給予標準的短程化療，不間斷的給予利福平0.45 g·d－1、異煙肼0.3 g·d－1、吡嗪酰胺1.5 g·d－1、乙胺丁醇 0.75 g·d－1等進行治療。

1.3 研究方法 采用回顧性調查研究，查閱住院病歷、記錄原發病史、服藥史、臨床表現、血象、肝功能檢查及腹部B超檢查。

1.4 肝損害臨床表現 102例肝損害患者中，有消化道癥狀為87例，無癥狀者15例;合并HBV感染及其他相關情況，總計21例(20.5%)，其中HBV感染8例，膽囊炎、膽石病者5例，脂肪肝6例，肝血管瘤2例。臨床肝損害出現時間如表1所示。

表1 臨床肝損害病癥出現時間

臨床上按肝損害的嚴重程度分為輕、中、重度，輕度:癥狀不明顯，生化指標僅1～2項輕度異常，ALT＜正常值3倍，黃疸為 17.1 ～ 34.2 μmol·L－1，A/G 為 1.5 ～ 1.3;中度:癥狀、體征、實驗室檢查介于輕度與重度之間，ALT為正常值3～10 倍、黃疸為 ＞34.2 ～85.5 μmol·L－1、A/G 為1.2 ～1.0;重度:有明顯或持續的肝炎癥狀，嚴重者可出現肝功能衰竭，ALT 大于正常值10 倍，黃疸 ＞85.5 μmol·L－1、A/G ＜0.9。

表2 谷丙轉氨酶(ALT)指標以及臨床病癥程度

2 方法與結果

2.1 方法 對于中重度肝損害、有嚴重黃疸患者立即停止利福平、吡嗪酰胺抗結核治療方案，給予甘利欣0.15 g或胸腺肽0.1 g，加入250 mL 5%葡萄糖注射液中每日一次靜脈滴注，待ALT指標正常時再繼續治療。對于ALT＜80 U·L－1，無明顯臨床癥狀的肝損害輕度患者，繼續進行抗結核治療，在原方案的基礎上加用甘利欣0.15 g，護肝片4片，每日3次保肝治療。

2.2 結果 結合以上治療方案，嚴密監測肝功能指標，多數患者2周左右肝功基本恢復正常，其中谷丙轉氨酶、天冬氨酸氨基轉移酶及總膽紅素指標檢測水平得到明顯改善，治療后檢測范圍值分別為40 ～96 U·L－1、25 ～80 U·L－1、2 ～25 μmol·L－1。

3 討論

綜合以上病例情況，分析造成藥物性肝損害的原因主要有以下幾方面:其一為用藥量較大，血液濃度增高，而肝臟的解毒功能有限。現階段的標準化治療，一般情況下是隔夜頓服，這樣血液濃度高，肝臟解毒的負荷增加，雖然在一定程度上增強了抗結核效果，但同時也增添了肝損害的風險;其二為患者自身免疫條件較差，具有肝炎或其他肝臟基礎疾患，極大增加了肝損害的風險。個別人員未根據具體情況調整用藥，只是一味地按現有標準化治療配發抗結核藥物，不能正確地指導用藥，故在抗結核治療的同時應考慮患者自身條件，諸如體重、年齡、營養狀態、對藥物的耐受情況等;其三為同時服用其他毒副作用較大的藥物。由于抗結核藥物單劑量使用易于產生耐藥性，降低藥效，故經常聯合用藥，聯合用藥可以減少耐藥性產生，達到更好的抗結核病效果，但毒副作用增加，加重了藥物對肝臟的損害，故治療用藥可分開來服用，避免頓服以及聯合用藥對胃粘膜的直接損害，繼而導致對肝臟的損害。

輕度藥物性肝病在護肝治療和密切監視基礎上，繼續原方案或調整方案抗結核治療，中度及重度藥物性肝病停用抗結核藥物是最重要的治療措施，所有藥物性肝病患者均要適當休息、加強營養、支持療法、適量高蛋白、高糖低脂飲食，補足維生素C、B、E。合理應用保肝藥物，適量飲用白開水以促進毒素的腎排出等。作為一名臨床醫生應了解抗結核藥物服用后可能出現的一些癥狀，能給病人一個合理的解釋。如服用利福平、利福噴汀后可能出現的紅色大小便、面部皮膚顏色加深，服用吡嗪酰胺后可能出現的血尿等。另一方面，針對結核病的發病情況，考慮耐藥結核菌的產生以及繼發霉菌感染率較高等原因，對結核病及抗結核治療中的肝損害病癥，應做到早發現、早診斷、早治療，且治療過程需每半月至一月復查血常規、肝、腎功能等。

［1］劉琨，黃冬生，黃廣雄，等.老年肺結核的抗結核藥物性肝損害分析［J］.中國防癆雜志，2006，28(6):351－353.

［2］程書權.抗結核藥物致肝損害172例臨床分析研究［J］.中華肝臟病學，2004，12(9):571.