抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷療效和安全性的Meta分析

王愛華　馮欣

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抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷療效和安全性的Meta分析

王愛華馮欣

100006北京首都醫科大學附屬北京婦產醫院藥事部

【摘要】目的系統性評價抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷(DILI)的療效和安全性。方法通過檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬方數據庫，獲得雙環醇治療藥物性肝損傷的隨機臨床試驗(RCT)文獻，對納入資料完成質量標準評估后，以Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共6項RCTs(入選446例患者，試驗組225例，對照組221例)符合入選標準。結果顯示，雙環醇組(225例)患者總有效率(91.11%)優于其他保肝藥對照組(221例)的79.19%(P<0.05)，無嚴重不良反應報道。結論雙環醇治療DILI，可改善患者肝功能，并取得了更好的綜合療效。

【關鍵詞】雙環醇；藥物性肝損傷；Meta分析；隨機對照試驗

藥物性肝損傷(DILI)是最主要的藥物不良反應之一，其發生多具不可預測性。DILI患者在停止應用肝損傷藥物之后，可能在相當長時間內血清氨基轉移酶不能復常、膽紅素持續異常，需要適當使用保肝藥物，以減輕肝臟損傷[1]。我國現有多種保肝藥物被廣泛用于各種肝病(包括DILI)的治療[2]，但缺乏多中心大樣本的隨機對照試驗，且目前國內外無相關文獻的數據分析。本研究采用Meta分析對雙環醇片治療DILI患者的RCT論文進行了系統評價，以了解雙環醇片治療DILI的療效和安全性。

資料和方法

一、檢索策略

檢索詞選擇雙環醇、藥物性肝損傷、藥物性肝病、隨機對照試驗、肝功能、bicyclol、DILI、drug induced liver injury、randomized controlled trials、liver function等進行檢索。檢索數據庫包括Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬方數據庫。年限為2001年1月—2012年12月。

二、文獻納入與排除標準

納入標準：(1)包括雙環醇治療DILI的RCT論文，無論是否采用盲法；(2)英文和中文文獻；(3)入選文獻中所觀察的病例診斷符合中華結核呼吸雜志編委會關于藥物性肝炎的診斷標準[3]、中華醫學會消化病學分會提出的急性DILI診斷標準(2007)[4]；(4)研究對象的療程、基線情況具有均衡可比性；(5)干預措施：試驗組采用雙環醇片；對照組為其他保肝藥。排除標準：(1)單純描述性研究或采用自身對照的研究；(2)重復報道、報道信息太少無法利用。

三、資料提取方法與研究質量評價

由2名評價員獨立采用統一的資料提取表提取資料數據。表格內容為第一作者、文獻發表時間、文獻研究病例數、干預措施、觀測指標、研究結果、不良反應發生種類與病例數等。如遇分歧則通過協商討論解決或由第3名研究者決定。論文采用隨機對照試驗的質量評價標準評價。納入研究的方法學質量使用Jadad制定的量表進行評價[5]。

四、觀測指標

包括臨床療效綜合評價和不良反應。療效判定標準：(1)顯效：臨床癥狀體征消失，肝功能恢復正常；(2)有效：臨床癥狀體征好轉，肝功能下降幅度超過基線期的50%以上；(3)無效：未能達到上述標準。總有效率為=[(顯效病例數+有效病例數)/總病例數]×100%。本研究系統評價抗炎保肝藥物治療DILI的總有效率。

五、統計學方法

采用Cochrane協作網制作的專用RevMan 5.3統計軟件，對各獨立試驗完成4～8周治療后的相關數據進行系統評價。計數資料采用優勢比(OR)及其95%CI為療效分析統計量。

結果

一、納入文獻特征

初檢出11篇文獻，排除內容重復、研究時間過長或過短、療效判定不統一等文獻后，最終納入6項RCT研究。共計446例患者納入研究，其中試驗組(T)225例，對照組(C)221例。該6項研究的患者基線期情況具有可比性，干預措施平行，試驗組給予雙環醇片治療，對照組給予其他保肝藥物治療，包括甘草酸二銨、硫普羅寧、水飛薊賓、還原型谷胱甘肽等。6項研究基本特征，見表1。

二、納入文獻的質量評估

入選文獻均采用隨機研究，但均未報道隨機分組方法，故存在選擇性偏倚和測量偏倚的可能性。各文獻均未提供有關退出/脫落情況以及意向性分析的信息。

三、治療總有效率Meta分析

采用隨機效應模型分析顯示，雙環醇與其他抗炎保肝藥比較，雙環醇組治療總有效率為91.11%(205/225)，優于其他抗炎保肝藥物組的79.19%(175/221)，OR為2.80，95%CI(1.56，5.01)，P=0.0006(Z=3.45)，見圖1。漏斗圖(圖2)顯示，漏斗基本對稱，提示納入研究無明顯發表偏倚，具有可信度。

表1　入選文獻基本特征

注：干預措施

A： 試驗組：雙環醇片，25 mg，3次/d，口服；對照組：甘草酸二銨腸溶膠囊，150 mg，3次/d，口服

B： 試驗組：雙環醇片，25 mg，3次/d，口服；對照組：硫普羅寧片，200 mg，3次/d，口服

C： 試驗組：雙環醇片，25 mg，3次/d，口服；對照組：水飛薊賓膠囊，70 mg，3次/d，口服

D： 試驗組：雙環醇片，50 mg，3次/d，口服；對照組：還原型谷胱甘肽，1.2 g/d靜脈滴注

圖1　雙環醇組與對照組治療后患者總有效率情況分析

圖2　雙環醇組與對照組治療DILI患者文獻入選的漏斗圖

四、藥品的臨床安全性評價

綜述雙環醇有關安全性的文獻顯示，文獻所報道的不良反應/事件均是在正常劑量下出現的不良反應/事件，無超劑量用藥而發生的不良事件。不良反應/事件主要涉及皮膚、呼吸系統、消化系統。統計11項研究，1篇文獻[11]未描述不良反應；4篇文獻[6-8,10]未見不良反應；1篇文獻[9]描述不良事件為雙環醇組累計發生不良事件的病例數為5例，均為非特異性不良事件，包括呼吸道感染、皮疹、腹瀉和睡眠障礙。所有不良反應均為非特異性，在治療過程中不需停藥或對癥治療，即可基本緩解。

討論

藥物性(中毒性)肝病為肝臟炎癥的常見病因，主要因藥物及肝毒性物質所致的肝臟損傷。目前認為，肝臟炎癥反應是機體抵抗外界損傷因子所發生的防御性反應，是由多種因素、多種細胞和細胞因子參與的復雜病理生理反應。涉及的信號通路包括核轉錄因子-κB(NF-κB)，啟動和促進各種炎癥因子的表達，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)，二者均可誘導NF-κB的表達，促進更多的炎癥介質生成[1]。

DILI的發病機制分為直接肝毒性和特異質性DILI。后者與藥物劑量和療程無關，主要與個體特異質相關，影響因素包括藥物、宿主或環境因素，也可能三者協同作用。DILI的發病機制包括3個連續步驟：(1)藥物及其代謝產物首先引起直接的細胞應激(內源性途徑)；(2)觸發免疫反應(外源性途徑)；(3)直接損傷線粒體功能，同時“初始打擊”也可能直接導致線粒體通透性轉變(MPT)，觸發細胞凋亡或壞死。其中氧應激的機制越來越受到重視[12]。兩種機制均與TNF-α激活有關，導致線粒體損害，最終使肝細胞壞死和凋亡[13]。藥物性肝病治療要求在停止導致肝損傷藥物使用的基礎上進行抗炎保肝及預防肝纖維化的治療，且保肝治療藥物不可停用太早，應在ALT、AST、GGT均恢復正常過后才開始緩慢減量，逐步停藥[1]。

雙環醇片可抑制肝損傷后誘導的多個炎性調控因子，包括NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-18、轉化生長因子(TGF-α1)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)等的表達和活性；抑制氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的生成，提高體內抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以減輕炎癥和氧化及硝化損傷、抑制肝細胞凋亡[14-15]，從而穩定肝細胞膜、改善線粒體功能及保護肝細胞核DNA的結構和功能[16-18]，達到抗炎保肝的作用。

多項隨機對照臨床研究證實，雙環醇片用在防治抗腫瘤藥物[19]、抗結核藥物[20]、抗精神病藥物[9]、他汀類藥物[21]、免疫抑制劑[8,10]等導致的DILI及甲亢性肝損傷[6-7]中具有確切的抗炎保肝作用。本研究對雙環醇片治療DILI的綜合療效和不良反應進行了Meta分析。結果顯示，與其他抗炎保肝藥物相比，口服雙環醇片治療，能更顯著改善患者的血清生化指標水平，在總有效率方面優于對照組。所有納入文獻，均未顯示嚴重的不良事件。

本項Meta分析納入的文獻存在以下問題：(1)多項研究未具體描述隨機分組的方法，且多將隨機方案隱藏，故導致選擇性偏倚；(2)部分病例未描述是否有脫落或失訪病例，導致無法針對隨訪做詳細評估；(3)關于顯效率，部分文獻未描述，影響整體的評價效果；(4)納入研究的病例數偏少，從而影響了研究人群的代表性和統計性能。希望在進一步的研究中加以完善。

本研究結果證實，雙環醇片治療對于防治臨床常見DILI有效且安全性好。

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(本文編輯：易玲)

基金項目：國家科技支撐計劃項目子課題(No.2013BAI06B04Y023019)

通信作者：馮欣，Email:fengxin1115@126.com

(收稿日期：2015-09-23)

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