不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死伴心房顫動患者的療效及安全性分析

張藝丹，畢敏，童綏君，馬琪林，陳漢水，江斌

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門 361003)

不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死伴心房顫動患者的療效及安全性分析

張藝丹，畢敏Δ，童綏君，馬琪林，陳漢水，江斌

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門 361003)

目的 探討不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死伴心房顫動患者的療效和安全性。方法 回顧性分析2009年10月～2014年10月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓的前循環(huán)腦梗死伴心房顫動患者61例，按rt-PA使用量分2組，足量組19例，使用0.9 mg/kg rt-PA靜脈溶栓治療；低劑量組42例，使用0.6 mg/kg rt-PA靜脈溶栓治療。分別于溶栓前、溶栓后1、7、30 d不同時(shí)間行國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分；觀察比較溶栓前、溶栓后1、7 d凝血功能指標(biāo)；觀察溶栓前、溶栓后1、7、14 d頭顱CT；比較溶栓后90 d改良Rankin(MRS)評分。結(jié)果 2組溶栓后1、7、30 d NIHSS評分顯著降低(P<0.05)，2組溶栓后各時(shí)間點(diǎn)NIHSS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；足量組溶栓后1、7 d血漿凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)明顯增加，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)明顯降低，與低劑量組比較，差異顯著(P<0.05)；2組臨床轉(zhuǎn)歸、死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低劑量組皮膚黏膜出血率低于足量組(P<0.05)。結(jié)論 低劑量組rt-PA靜脈溶栓治療伴心房顫動的前循環(huán)梗死安全性更高，可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，減少神經(jīng)功能缺損，提高患者的生存質(zhì)量。

前循環(huán)腦梗死；心房顫動；rt-PA靜脈溶栓

心房顫動增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[1]，占所有急性缺血性腦卒中至少20%[2]，其中前循環(huán)心源性腦栓塞最常見，該病患者急性期rt-PA靜脈溶栓治療仍是目前降低死亡率、減少致殘率最有效治療手段之一。心源性腦栓塞本身會出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，且溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血是最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響患者預(yù)后。急性缺血性腦卒中的治療最新指南[3]推薦rt-PA靜脈溶栓治療劑量為0.9 mg/kg。研究選用不同劑量rt-PA靜脈溶栓對患者進(jìn)行治療，比較低劑量組和足量組治療效果與安全性，篩選最佳劑量，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年10月～2014年10月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者312例，其中進(jìn)行靜脈溶栓且伴心房顫動的前循環(huán)梗死患者61例，女性35例，男性26例，年齡29～78歲，平均(65.36±10.56)歲。按rt-PA使用量分2組，足量組19例，低劑量組42例。本研究經(jīng)患者知情并簽署知情同意書，經(jīng)我院倫理委員會審批同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；臨床癥狀符合缺血性卒中的診斷；從卒中癥狀或體征的出現(xiàn)到治療的時(shí)間窗在4.5小時(shí)內(nèi)；NIHSS評分>4分(至少有肢體力弱得分)；顱腦CT提示急性腦梗死早期征象或陰性；既往心房顫動病史或本次入院心電圖提示心房顫動。

排除標(biāo)準(zhǔn)：CT檢查發(fā)現(xiàn)低密度異常范圍>1/3 MCA供血區(qū)、高密度病灶(出血)、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或蛛網(wǎng)膜下腔出血征象等；卒中癥狀檢查過程中迅速好轉(zhuǎn)；嚴(yán)重的卒中癥狀(NIHSS>25)；未控制的高血壓是指間隔至少10 min，重復(fù)3次測得的收縮壓>180 mmHg或舒張壓>105 mmHg。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：①治療前檢查：血常規(guī)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，纖維蛋白原(FIB)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和血漿凝血酶時(shí)間(TT)、電解質(zhì)、尿素、肌酐、血糖、心電圖、顱腦CT檢查；②靜脈溶栓：按照患者的體質(zhì)量計(jì)算rt-PA使用量，將總劑量的10%在注射器內(nèi)混勻，緩慢靜推，持續(xù)1 min，將剩余的90%加入250 mL氯化鈉注射液中靜脈滴注，1小時(shí)滴完。此過程中監(jiān)測患者心率、血壓、血氧飽和度、神志、瞳孔和四肢肌力等，并進(jìn)行NIHSS評分，直至溶栓藥物滴完，進(jìn)入足量組；若溶栓過程中患者NIHSS評分改善≥8分或NIHSS評分為0～1分，溶栓停止，進(jìn)入低劑量組。③溶栓后處理：溶栓藥物輸注結(jié)束后嚴(yán)格臥床1 d，1 d后重復(fù)顱腦CT沒有發(fā)現(xiàn)出血，據(jù)病情給予口服阿司匹林(廣州白云山制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H44021518，0.25 g/粒)100 mg，或者低分子肝素(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20063910，0.2 mL:2050AXaIU)5000 IU皮下注射，2次/天，1 w后調(diào)整為華法令(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021314，2.5 mg/片)長期維持治療。

1.2.2 臨床觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

① 神經(jīng)學(xué)評價(jià)：溶栓前及溶栓后1、7、30 d采用NIHSS評價(jià)神經(jīng)功能改善情況[4-5]；溶栓后90 d采用MRS評價(jià)腦卒中后的日常生活能力恢復(fù)結(jié)果[6]。NIHSS改善≥8分或NIHSS為0～1分和MRS 0～2分均為有效性終點(diǎn)。

② 凝血功能評價(jià)：分別于溶栓前及溶栓后1、7d檢測PT、APTT、INR及Fib指標(biāo)。

③ 不良反應(yīng)及并發(fā)癥:溶栓后1、7、14 d行頭顱CT檢查顱內(nèi)出血(ICH)情況，ICH導(dǎo)致NIHSS評分增加≥4分定義為癥狀性ICH(sICH)；記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，如對藥物過敏及顱內(nèi)、皮膚、黏膜、消化道、泌尿道出血的發(fā)生時(shí)間、處理辦法及結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 治療前，2組患者性別、年齡、NIHSS評分和既往病史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較[n(%)]Tab.1 Comparison of general information between two groups[n(%))

2.2 溶栓前后2組各時(shí)間點(diǎn)NIHSS評分比較 溶栓后，2組溶栓后的NIHSS評分均呈下降趨勢，與溶栓前比較，溶栓后1、7、30 d NIHSS評分顯著降低(P<0.05)；2組溶栓后各時(shí)間點(diǎn)NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組各時(shí)間點(diǎn)NIHSS評分的比較，分)Tab.2 Comparison of NIHSS scores between two groups at different time points ±s,score)

*P<0.05,與溶栓前比較，compared with before thrombolysis

2.3 2組溶栓前后凝血指標(biāo)比較 溶栓后，低劑量組各凝血指標(biāo)無明顯變化，足量組溶栓后1、7d凝血指標(biāo)PT增高，F(xiàn)ib降低(P<0.05)，與低劑量組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

Tab.3 Comparison of coagulation indexes at different time points

組別例數(shù)時(shí)間PTAPTTINRFib低劑量組42溶栓前11.78±1.5426.17±4.951.01±0.093.32±1.23溶栓后1d11.96±0.5326.95±3.321.03±0.123.23±1.18溶栓后7d11.99±0.6528.02±3.371.03±0.173.56±1.30足量組19溶栓前11.62±0.6727.85±3.971.01±0.083.76±1.15溶栓后1d12.62±0.76*#28.64±3.831.01±0.091.95±0.67*#溶栓后7d12.51±0.71*#28.30±4.041.03±0.102.59±1.01*#

*P<0.05，與溶栓前比較，compared with before thrombolysis；#P<0.05，與低劑量組比較，compared with low dose group

2.3 2組臨床療效比較 溶栓后90 d，足量組MRS的臨床轉(zhuǎn)歸(0～1)和死亡率分別為68.42%(13/19)和10.53%(2/19)，低劑量組分別為73.81%(31/42)和9.52%(4/42)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但低劑量組臨床轉(zhuǎn)歸趨勢上高于足量組，死亡率低于足量組。

2.4 2組不良反應(yīng)比較 足量組有3例非癥狀性顱內(nèi)出血，其中2例頸內(nèi)動脈(ICA)閉塞和1例大腦中動脈(MCA)M1閉塞；1例癥狀性出血，為ICA溶栓后同側(cè)MCA供血區(qū)出血；2例上消化道出血；6例皮膚黏膜出血。低劑量組有1例非癥狀性顱內(nèi)出血，為ICA閉塞；1例鼻衄。2組顱內(nèi)出血率、消化道出血率比較無顯著性差異，低劑量組皮膚黏膜出血率低于足量溶栓組(P<0.05)。

3 討論

心房顫動導(dǎo)致長期血液湍流、內(nèi)皮損傷、血液淤滯、高凝狀態(tài)等，易并發(fā)血栓栓塞。心源性腦栓塞易發(fā)生于前循環(huán)，且易出現(xiàn)大面積梗死。靜脈溶栓是目前經(jīng)循癥醫(yī)學(xué)方法證實(shí)對缺血性卒中最有效的治療方法，藥物使用劑量是治療的關(guān)鍵[7-10]。

rt-PA是第2代溶栓藥物，能選擇性的與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，可在局部將有效的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，以起到溶解血栓的目的，恢復(fù)患者堵塞血管的血供，減小患者神經(jīng)元系統(tǒng)的損傷，進(jìn)而縮小腦梗死的發(fā)病面積[11]。近年來關(guān)于rt-PA溶栓劑量問題依然是目前溶栓治療中討論的熱點(diǎn)話題，尤其是亞裔人群。日本有研究證實(shí)，0.6 mg/kg rt-PA與0.9 mg/kg rt-PA對急性腦梗死患者的治療療效無顯著差異，同樣能帶來溶栓獲益[12]。心房顫動所致的心源性腦栓塞致殘率及致死率較大動脈粥樣硬化型等其他類型腦梗死率更高，對其溶栓效果滿意程度意見不一[13-16]。本研究從臨床觀察出發(fā)給予溶栓劑量，結(jié)果顯示：61例患者中90 d的MRS的臨床轉(zhuǎn)歸(0～1)總有效率為72.13%，其中，足量組有效率為68.42%，低劑量組為73.81%，提示給予0.6 mg/kg rt-PA低劑量組與0.9 mg/kg rt-PA足量組療效相當(dāng)。

腦梗死后缺血灶內(nèi)的繼發(fā)性出血,是影響溶栓治療患者預(yù)后的重要因素，目前認(rèn)為其主要的發(fā)病機(jī)制是血腦屏障的破壞和缺血再灌注損傷。有研究顯示[17]，房顫患者急性腦梗死溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)比無房顫患者高。本研究從臨床療效出發(fā)選擇溶栓藥物的劑量，避免大劑量rt-PA溶栓藥物本身帶來的不良反應(yīng)及血管再通后過灌注帶來的出血轉(zhuǎn)化等風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示：足量組1例癥狀性顱內(nèi)出血系左側(cè)大腦中動脈M1段急性閉塞，溶栓后導(dǎo)致同側(cè)基底節(jié)出血，右側(cè)肢體癱瘓加重，后經(jīng)過相應(yīng)的處理后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀漸漸恢復(fù)，但延長了住院時(shí)間，低劑量組42例患者中無癥狀性顱內(nèi)出血，1例溶栓進(jìn)行至25分鐘時(shí)出現(xiàn)鼻衄，立即給予停止溶栓，經(jīng)過耳鼻喉科會診給予局部填塞等對癥處理后緩解。日本學(xué)者同樣研究發(fā)現(xiàn)[18]，0.6 mg/kg rt-PA較歐洲0.9 mg/kg rt-PA溶栓治療更能減少高危人群癥狀性顱內(nèi)出血，概率為2.6%～5.7%。與本研究結(jié)果相似，低劑量組并不改變凝血功能，且與足量組的顱內(nèi)出血率、消化道出血率無顯著性差異，不影響后續(xù)長期抗凝治療。

綜上所述，伴心房顫動的急性前循環(huán)腦梗死在溶栓治療過程中選擇低劑量rt-PA可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，減少神經(jīng)功能缺損，提高患者的生存質(zhì)量。

[1] Hannon N,Sheehan O,Kelly L,et al.Stroke associated with atrial fibrillation-incidence and early outcomes in the North Dublin Population Stroke study[J].Cerebrovasc Dis,2010,29(1):43-49.

[2] Lip GY,Tse HF,Lane DA.Atrial fibrillation[J].Lancet,2012,379:648-661.

[3] Alonso de Leciana M,Egido JA,Casado I,et al.Guidelines for the treatment of acute ischaemic stroke[J].Neurologia,2014,29(2):102-122.

[4] 鄭崢，陳星泳，程瓊，等.等苯酞注射液治療進(jìn)展性腦卒中療效及安全性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，7(3)：57-59.

[5] 蔡業(yè)峰，賈真，張新春，等.美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)中文版多中心測評研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，31(7)：494-497.

[6] 張學(xué)斌，徐菲，劉國恩.疏血通注射液治療缺血性腦卒中藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[J].中國藥物評價(jià)，2016，27(2)：39-42.

[7] 李碧波，何厚華.重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓早期治療急性腦梗死的療效[J].中外醫(yī)療，2011，(6)：1-2.

[8] 彭道勇，王曉東，王茂湘，等.rt-PA靜脈溶栓對腦梗死早期患者血清神經(jīng)特異性烯醇酶、C反應(yīng)蛋白及脂肪酸結(jié)合蛋白水平影響研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35(9)：141-142.

[9] 郭翠萍，白青科，趙曉暉，等.前-后循環(huán)急性腦梗死靜脈溶栓療效比較及安全評價(jià)[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2014，22(5)：330-332.

[10] 石磊，富克非.探究不同劑量的rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效[J].中國生化藥物雜志，2015，35(10)：102-104.

[11] 趙惠榮，元小冬，郭晶，等.小劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床觀察[J].河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，16(1)：5-6.

[12] Miyagi T,Koga M,Shiokawa Y,et al.Thrombolysis with 0.6 mg/Kg intravenous alteplase for acute ischemic stroke in routine clinical practice,the Japan post-marketing alteplase registration study(J-MARS)[J].Stroke,2010,41(9):1984-1989.

[13] Camm AJ,Kirchhof P,Lip GY,et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation:The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J,2010,31(19):2369-2429.

[14] 郭巖，張翠宏，王海洋，等.伴心房顫動的急性腦梗死不同時(shí)間窗行重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的療效觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(26)：90-91.

[15] 韓金玲，王傳明，李巷，等.偏低劑量rt-PA靜脈溶栓治療不同分型超早期腦梗死的臨床分析[J].中國生化藥物雜志，2016，11(5)：119-120.

[16] 趙航.探討r-tPA靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效[J]. 航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2016，27(4)：53-55.

[17] 王世芳，肖衛(wèi)民，吳志強(qiáng).急性腦梗死靜脈溶栓早期治療效果的多因素分析[J].中華腦血管病雜志：電子版，2012，6(2)：71-74.

[18] Toyoda K,Koga M,Naganuma M,et al.Routine use of intravenous low-dose recombinant tissue plasminogen activator in Japanese patients general outcomes and prognostic factors from the SAMURAI Register[J].Stroke,2009,40(11):3591-3595.

(編校：苗加會)

Efficacy and safety of intravenous thrombolysis with different doses of rt-PA in the treatment of acute anterior circulation cerebral infarction with atrial fibrillation

ZHANG Yi-dan, BI MinΔ, TONG Sui-jun, MA Qi-lin, CHEN Han-shui, JIANG Bin

(Department of Medical Neurology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo explore the Efficacy and safety of intravenous thrombolysis with different doses of rt-PA in the treatment of acute anterior circulation cerebral infarction with atrial fibrillation.MethodsRetrospective analysis of 61 cases of patients with anterior circulation of cerebral infarction with atrial fibrillation from October 2009 to October 2014 in the First Affiliated Hospital of Xiamen University,the incidence within 4.5 hours of intravenous thrombolysis,and divided into two groups by rt-PA usage,19 cases in adequate group,

0.9 mg/kg rt-PA intravenous thrombolytic therapy,42 cases in low dose group, received 0.6 mg/kg rt-PA intravenous thrombolysis. Before and after thrombolysis 1,7 and 30 days,NIHSS score was measured, the indexes of coagulation were observed at before thrombolysis and 1,7 days after thrombolysis,,CT scans were performed at 1, 7, and 14 days after thrombolysis,and Rankin (MRS) scores were compared at 90 days after thrombolysis.ResultsNIHSS 1,7,30 days scores of 2 groups were significantly decreased after thrombolysis(P<0.05),there was no statistically significant at at each time point after thrombolysis.Plasma prothrombin time increased significantly at 1 day and 7 days after thrombolysis,fibrinogen was significantly lower,compared with the low dose group, the difference was significant (P<0.05).There was no significant difference between the two groups in clinical outcome and mortality.The rate of mucosal bleeding in low dose group was lower than that in adequate group (P<0.05).ConclusionLow-dose rt-PA group intravenous thrombolysis with anterior circulation of atrial fibrillation is more safe,can reduce the risk of bleeding, reduce neurological deficits and improve the quality of life of patients.

acute anterior circulation cerebral infarction; atrial fibrillation; IV rt-PA

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.051

福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題項(xiàng)目(2012-CXB-27)

張藝丹，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腦血管病，E-mail：zyidan@yeah.net；畢敏，通信作者，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：腦血管病、癡呆，E-mail：bimbimin@126.com。

R743.3

A