來氟米特聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎的臨床療效和安全性

余嫻嫻，朱小春，虞旭光 ，陳志斌，陳槐槐

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000)

來氟米特聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎的臨床療效和安全性

余嫻嫻1，朱小春2Δ，虞旭光1，陳志斌1，陳槐槐1

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000)

目的 研究來氟米特聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎的臨床療效和安全性。方法 選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院腎內(nèi)科2014年5月～2016年5月收治的狼瘡性腎炎患者80例，隨機分為來氟米特組(來氟米特聯(lián)合厄貝沙坦組)和環(huán)磷酰胺組(環(huán)磷酰胺聯(lián)合厄貝沙坦組)，每組各40例。對2組患者的尿液指標及血液指標水平、臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 來氟米特組患者的24 h尿蛋白、尿β2-微球蛋白(尿β2-MG)、尿紅細胞計數(shù)、血清β2微球蛋白(血β2-MG)、血沉、肌酐(Cr)水平均顯著低于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)；來氟米特組患者的血白蛋白、補體C3水平均顯著高于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)；來氟米特組患者治療的總有效率97.5%顯著高于環(huán)磷酰胺組82.5%(P<0.05)；來氟米特組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率5.0%顯著低于環(huán)磷酰胺組22.5%(P<0.05)。結(jié)論 來氟米特聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎安全有效。

來氟米特；聯(lián)合；厄貝沙坦；狼瘡性腎炎；臨床療效；安全性

狼瘡性腎炎屬于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一個極為重要的臨床表現(xiàn)，最常累及腎臟器官，如果臨床沒有有效治療狼瘡性腎炎，那么就極易導(dǎo)致慢性腎衰竭[1]。在狼瘡性腎炎的臨床治療中，激素治療輔以腎保護藥物等是臨床通常采用的方法。現(xiàn)階段，環(huán)磷酰胺雖然在臨床得到了廣泛應(yīng)用，但是其不良反應(yīng)較為嚴重[2]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[3]，在狼瘡性腎炎的治療中，用酶酚酸酯替代環(huán)磷酰胺能夠收到令人滿意的臨床療效，但是其具有高昂的價格，因此在臨床的應(yīng)用受到了極大程度的限制。來氟米特屬于一種新型免疫抑制劑，具有較低的價格、較好的臨床療效[4]。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院腎內(nèi)科自2014年5月～2016年5月收治狼瘡性腎炎患者80例，比較了環(huán)磷酰胺聯(lián)合厄貝沙坦與來氟米特聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎的效果，發(fā)現(xiàn)后者具有較高的臨床療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均符合狼瘡性腎炎的診斷標準(美國風(fēng)濕病協(xié)會1997年修訂)[5]，即有下列任一項腎受累表現(xiàn)者即可診斷為狼瘡性腎炎：① 尿蛋白定量>0.15 g/24 h或>4 mg/(kg·h)。②尿RBC>5個/HPF(離心尿)。③ 腎功能異常：包括腎小球和(或)腎小管功能。④腎活檢異常。納入及排除標準：患者均具有清晰的意識；將有嚴重心肝腎等重要臟器損害、嚴重感染、有心理障礙、精神疾患、無法對研究進行積極配合等患者及妊娠、哺乳期婦女排除在外。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。隨機將這些患者分為來氟米特組(來氟米特聯(lián)合厄貝沙坦組)和環(huán)磷酰胺組(環(huán)磷酰胺聯(lián)合厄貝沙坦組)。來氟米特組患者中男性19例，女性21例，年齡15～65歲，平均(35.6±2.3)歲；病程3個月～3年，平均(1.4±0.3)年。在臨床分型方面，5例患者為Ⅱ型，10例患者為Ⅲ型，10例患者為Ⅳ型，10例患者為Ⅴ型，3例患者為Ⅲ+Ⅴ型，2例患者為Ⅳ型+Ⅴ型。環(huán)磷酰胺組患者中男性20例，女性20例，年齡16～65歲，平均(36.3±2.1)歲；病程4個月～3年，平均(1.8±0.5)年。在臨床分型方面，3例患者為Ⅱ型，11例患者為Ⅲ型，11例患者為Ⅳ型，11例患者為Ⅴ型，2例患者為Ⅲ+Ⅴ型，2例患者為Ⅳ型+Ⅴ型。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：首先給予2組患者標準激素治療，對患者應(yīng)用10 mg/(kg·d)醋酸潑尼松片(成都制藥一廠，生產(chǎn)批號：20110520)，2個月后將劑量逐漸減到10 mg/d，同時讓患者口服2片厄貝沙坦片(深圳海濱制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20110216)，1次/天。然后讓來氟米特組患者口服50 mg/d來氟米特片(蘇州長征欣凱制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20110216)，3 d后將劑量逐漸減少到20 mg/d并對其進行有效維持，6個月為1個療程，總共治療1個療程；讓環(huán)磷酰胺組患者口服3 mg/(kg·d)環(huán)磷酰胺片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：06012321)，連續(xù)服用10～14 d后進行1～2 w的休息，然后繼續(xù)服用，6個月為1個療程，總共治療1個療程。

1.2.2 觀察指標：治療前后分別采用全自動生化分析儀(邁瑞公司)及免疫化學(xué)比濁檢測試劑盒(上海生工公司)對2組患者的24 h尿蛋白定量、β2尿微球蛋白(尿β2-MG)、尿紅細胞計數(shù)等尿液指標及血白蛋白、血清β2微球蛋白(血β2-MG)、血沉、血肌酐(Cr)及補體C3及等血液指標進行測定，測定過程中嚴格依據(jù)說明書進行。同時，觀察并記錄2組患者的皮疹、月經(jīng)紊亂、白細胞降低、肝臟損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.3 療效評定標準[6]：如果治療后患者的臨床癥狀完全消失，尿蛋白檢測陰性至少3次，24 h尿蛋白定量在0.2 g以下，

具有正常的血白蛋白水平，則評定為完全緩解；如果治療后患者的臨床癥狀尖銳，具有正常或基本正常的血清指標，24 h尿蛋白定量在1 g以下至少3次，血白蛋白在極大程度上降低，則評定為顯著緩解；如果治療后患者的臨床癥狀在一定程度上改善，24 h尿蛋白定量在3.5 g以下至少3次，血白蛋白沒有得到改善，則評定為部分緩解；如果治療后患者的各項指標均沒有好轉(zhuǎn)甚至加重，則評定為無效。治療的總有效率為完全緩解、顯著緩解、部分緩解例數(shù)之和與總例數(shù)的百分率[7]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的一般資料比較 2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 2組患者治療前后的尿液指標及血液指標水平變化情況比較 2組患者治療后的24 h尿蛋白、尿β2-MG、尿紅細胞計數(shù)、血β2-MG、血沉、Cr水平均顯著低于治療前(P<0.05)，血白蛋白、C3水平均顯著高于治療前(P<0.05)；治療前2組患者的24h尿蛋白、尿β2-MG、尿紅細胞計數(shù)、血白蛋白、血β2-MG、血沉、Cr、C3水平之間的差異均不顯著，治療后來氟米特組患者的24 h尿蛋白、尿β2-MG、尿紅細胞計數(shù)、血β2-MG、血沉、Cr水平均顯著低于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)，血白蛋白、C3水平均顯著高于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后的尿液指標及血液指標水平變化情況比較±s)Tab.2 Comparison of changes of urine indexes and blood indexes pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與環(huán)磷酰胺組比較，compared with the cyclophosphamide group

2.3 2組患者的臨床療效比較 來氟米特組患者治療的總有效率97.5%顯著高于環(huán)磷酰胺組82.5%(χ2=5.00，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者的臨床療效比較[n(%)]Tab.3 Comparison of the clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 環(huán)磷酰胺組患者出現(xiàn)1例皮疹，2例月經(jīng)紊亂，2例白細胞降低，4例肝臟損傷。來氟米特組患者出現(xiàn)1例皮疹，1例月經(jīng)紊亂。來氟米特組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率5.0%(2/40)顯著低于環(huán)磷酰胺組22.5%(9/40)(χ2=5.17，P<0.05)。

3 討論

狼瘡性腎炎屬于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一個極為重要的臨床表現(xiàn)，最常累及腎臟器官，如果臨床沒有有效治療狼瘡性腎炎，那么就極易導(dǎo)致慢性腎衰竭。現(xiàn)階段，臨床上還沒有完全弄清楚系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制，但是普遍認為，環(huán)境因素、免疫異常等對其發(fā)病造成了直接而深刻的影響。患者的免疫反應(yīng)會在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用下發(fā)生異常，高度活化B淋巴細胞并使其增殖，促進針對自身的免疫抗體及復(fù)合物產(chǎn)生，進而引發(fā)狼瘡性腎炎[8]。現(xiàn)階段，激素治療輔以免疫抑制劑等是臨床治療狼瘡性腎炎過程中通常采用的方法。雖然強的松等激素類藥物極易引發(fā)各種不良反應(yīng)，如消化道出血、股骨頭壞死等，但由于其療效確切，因此現(xiàn)階段臨床在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的過程中仍然將其作為主要方案[9]。環(huán)磷酰胺屬于一種免疫抑制劑，在臨床極為常用，能夠?qū)μ禺愋钥贵w的產(chǎn)生進行有針對性的抑制，對非特異性炎癥進行有效緩解，但是其不良反應(yīng)較多，這就將較多的痛苦帶給了患者，促進了患者治療依從性的降低，造成患者具有較高的復(fù)發(fā)率[10]。來氟米特屬于一種新型免疫抑制劑，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡及器官移植的治療中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用[11]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[12-14]，在維持治療狼瘡性腎炎的過程中，來氟米特的療效顯著。厄貝沙坦通過將血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻斷，對AngⅡ引發(fā)的腎損傷進行預(yù)防和修復(fù)，同時為腎臟細胞增殖及組織修復(fù)提供良好的前提條件，在腎臟的保護及修復(fù)中得到了較為廣泛的應(yīng)用[15-16]。本研究結(jié)果表明，來氟米特組患者的24h尿蛋白、尿β2-MG、尿紅細胞計數(shù)、血β2-MG、血沉、Cr水平均顯著低于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)，血白蛋白、C3水平均顯著高于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)，治療的總有效率顯著高于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)，和上述相關(guān)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果一致。

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(編校：薛雪)

Clinical efficacy and safety of leflunomide combined with irbesartan in lupus nephritis

YU Xian-xian1, ZHU Xiao-chun2Δ, YU Xu-guang1, CHEN Zhi-bin1, CHEN Huai-huai1

(1.Department of Nephrology, Yueqing Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China; 2.Department of Rheumatology, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of leflunomide combined with irbesartan in the treatment of lupus nephritis.Methods80 cases of patients with lupus nephritis in Yueqing Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from May 2014 to May 2016 were selected and randomly divided into leflunomide group(leflunomide combined with irbesartan group) and cyclophosphamide group(cyclophosphamide combined with irbesartan group),40 cases in each group.The urine indexes and blood indexes levels,clinical curative effect,adverse reaction of the two groups were statistically analyzed.ResultsThe 24h urine protein,urine beta 2-MG,urine red blood cell count,blood beta beta2-MG,ESR,Cr levels of the leflunomide group were significantly lower (P<0.05),the serum albumin,C3 levels were significantly higher (P<0.05),the total treatment efficiency 97.5%was significantly higher than the cyclophosphamide group 82.5%(P<0.05),the incidence of adverse reactions 5.0%was significantly lower than the cyclophosphamide group 22.5%(P<0.05).ConclusionLeflunomide combined with irbesartan is safe and effective in the treatment of lupus nephritis.

leflunomide; combination; irbesartan; lupus nephritis; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.017

余嫻嫻，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫，E-mail：772392618@qq.com；朱小春，通信作者，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫，E-mail：zhuxiaochunwz@163.com。

R593.24+2

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