足葉乙苷膠囊單藥口服二線治療老年復發小細胞肺癌患者的臨床療效

汪俊劍，曾妮，黃少祥

(天津市第五中心醫院 呼吸內科，天津 300450)

足葉乙苷膠囊單藥口服二線治療老年復發小細胞肺癌患者的臨床療效

汪俊劍，曾妮，黃少祥Δ

(天津市第五中心醫院 呼吸內科，天津 300450)

目的 觀察足葉乙苷膠囊(VP16)單藥口服二線治療老年復發小細胞肺癌的臨床療效及安全性。方法 本文回顧性分析2012年1月～2014年1月天津市第五中心醫院收治的老年(≥65歲)復發小細胞癌癥患者39例，均為一線治療結束至少3個月后復發的二線患者。均給予口服足葉乙苷膠囊100 mg，1次/天，連續用藥7 d后停藥14 d，21 d為1個治療周期?；颊叱霈F疾病進展或藥物不可耐受的不良反應時停止給藥。分析患者無進展生存期(progression free surviva，PFS)、總生存期(overall survival，OS)，觀察臨床獲益率(benefit clinical rate，DCR)、總反應率(overall response rate，ORR)及安全性。結果 治療后，患者臨床獲益率(DCR)為61.5%，總反應率(ORR)為30.77%，總生存期(OS)為7.3個月，無進展生存期(PFS)為2.8個月。中性粒細胞減少是最常見的不良反應，Ⅲ度或Ⅳ度占7.7%；無Ⅲ度或Ⅳ度血小板減少；無Ⅲ度或Ⅳ度非血液學毒性。結論 足葉乙苷膠囊單藥口服治療二線老年復發小細胞肺癌患者效果顯著，患者總生存期延長，臨床獲益率高。

足葉乙苷膠囊；老年復發小細胞肺癌；二線治療

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，約占肺癌總量的15%～20%[1-2]。與非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)相比，SCLC具有增長率高，倍增時間快，早期廣泛轉移等特點。一線治療結束<3個月或初始治療無效的稱為難治性疾病，而一線治療至少3個月后出現復發或進展的被定義為復發性小細胞肺癌[3-4]。復發性小細胞肺癌可以從二線治療中獲得最大收益，但目前尚無標準治療方案，后續化療通常涉及單一試劑治療。小細胞肺癌是威脅老年人健康的嚴重問題[5-6]，我國已進入人口老齡化階段，SCLC老年患者也逐年增加，老年患者常合并多種復雜的疾病，骨髓儲備能力差，對化療的耐受性較差，在治療過程更易出現不良反應[7]，在臨床試驗中經常被排除在外，具有代表性的研究較少[6,8-9]。因此，探討適合老年復發SCLC的安全有效二線治療方案對老年SCLC的治療有重要意義，本文就足葉乙苷膠囊單藥治療老年復發SCLC患者的療效和安全性進行評估，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月～2014年1月于天津市第五中心醫院接受治療的老年SCLC患者39例，觀察記錄患者生存時間和記錄療效評價指標，本研究獲患者知情同意并經我院倫理委員會審批同意。

納入標準：①年齡≥65歲；②經病理組織學或細胞學檢查明確診斷為小細胞肺癌；③至少有一處可測量病灶；④經核磁共振成像(MRI)或CT檢查證實尚未發生腦轉移；⑤入選患者經依托泊苷聯合順鉑(EP)或伊立替康聯合順鉑(IP)等一線化療方案治療>3個月后疾病出現進展或復發；⑥根據美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分[10]，患者評分介于0～3分之間；⑦患者身體情況具備足夠的骨髓、腎臟功能，標準如下：白細胞計數(WBC)≥3000/mm3，中性粒細胞絕對計數≥1500/mm3，血紅蛋白≥9.0g/L，血小板計數≥105/mm3，總膽紅素≤2.0 mg/L，AST和ALT水平≤100 IU/L，血清肌酐水平≤2.0 mg/dL；⑧患者病例資料完全。

排除標準：①患者有嚴重的伴隨疾病，包括活動性的不能控制的感染或嚴重的心、肝、腎或血液功能衰竭；②無法吞咽、慢性腹瀉和腸梗阻，影響藥物服用和吸收的多種因素；③凝血功能異常，具有出血傾向，或存在重要臟器血栓(肺、腦)正在接受溶栓或抗凝治療；④無法積極配合研究患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：給予所有老年SCLC復發患者口服足葉乙苷膠囊(青島正大海爾制藥有限公司，國藥準字：H19991006，50 mg×10粒/盒)100 mg，1次/天，連續用藥7 d后停藥14 d，每21 d為一個治療周期。每2個治療周期后，對患者進行疾病病情評估和不良反應評價，出現疾病進展或不可耐受的不良反應時停止給藥。

1.2.2 觀察指標及評價標準：①觀察記錄患者生存時間，包括總生存期(OS)、疾病無進展生存期(PFS)?？偵嫫?OS)為患者自接受二線治療開始至患者死亡的時間；疾病無進展生存期(PFS)為患者自接受二線治療開始至疾病進展或其他原因死亡的時間。②記錄實體瘤療效評價指標，包括疾病治療總有效率(ORR)和臨床獲益率(DCR)。按照WHO頒布的實體瘤療效評定標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[11]，以患者入院后治療前、每2個治療周期結束后隨訪的病情評估結果進行對照，評定治療效果：完全緩解(complete remission，CR)，所有可見靶病灶完全消失，至少維持4 w以上；部分緩解(partial remission，PR)，腫瘤靶病灶縮小的最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小50%以上，至少維持4 w以上；疾病穩定(stable disease，SD)，腫瘤病灶既沒有縮小到PR也沒有增大達PD；疾病進展(progression of disease，PD)，腫瘤靶病灶最長直徑之和增加至少20%或出現一個或多個新病灶?？傆行?ORR)=(CR+PR)/總病例數×100%，臨床獲益率(DCR))=(CR+PR+SD)/總病例數×100%；③按照WHO化療藥物毒性反應分度標準對不良反應進行記錄評估。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件包對數據進行分析，計數資料采用率表示，生存分析采用Kaplan-Meier法統計，計算患者的OS和PFS，獲得對應的生存曲線。

2 結果

2.1 患者一般情況 39例患者中有1例患者接受化療1個周期治療后出現疾病進展，1例患者接受化療1個周期后死亡，其余37名患者均至少接受2個化療周期。所有患者均可評價療效，接受至少1個化療周期的患者均可評價不良反應情況。見表1。

表1 患者一般資料Tab.1 General information of patients

2.2 患者治療效果 39例患者中，出現完全緩解0例，部分緩解12例(30.77%)，疾病穩定12例(30.77%)，疾病進展15例(38.46%)?？傆行?0.77%，臨床獲益率61.5%。

2.3 患者PFS和OS統計 患者的疾病無進展生存期(PFS)為2.8個月，總生存期(OS)為7.3個月。見圖1。

圖1 患者生存函數曲線Fig.1 Patients survival function curve

2.4 不良反應 全部患者共完成累計127個化療治療周期，與化療相關的不良反應主要是血液系統的反應。其中有2例(5.1%)患者出現Ⅲ度中性粒細胞減少，1例(2.6%)患者出現Ⅳ度中性粒細胞減少。所有患者中均未出現Ⅲ度或Ⅳ度血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐及黏膜炎等不良反應。見表2。

表2 患者不良反應情況[n(%)]Tab.2 Adverse reaction of patients[n(%)]

3 討論

小細胞肺癌復發率較高，幾乎所有的SCLC患者在疾病治療過程中都需進行二線治療[7,12]。雖然二線化療的療效比一線治療的療效要低得多，但可以給患者提供顯著緩解疾病和延長存活時間的機會。老年患者臟器功能衰退且常伴隨復雜的并發癥，更容易導致化療耐受性差，出現較高的藥物相關不良反應[8-9]。近年來有關復發SCLC的二線治療的臨床研究越來越多，在一項160例老年SCLC患者研究中統計結果發現70%以上伴有合并癥，在患者接受一線治療后身體機能會進一步受損，患者骨髓儲備能力較差，對化療的耐受性也更差，老年患者在臨床試驗中經常被排除在外，具有代表性的研究較少[13]。因此目前關于老年患者的研究結果較少，對于老年復發SCLC的治療仍需要進一步探討。

復發SCLC二線治療中單藥或聯合方案在許多小II期臨床試驗中已經完成[14-16]。研究發現雖然聯合化療應答率普遍較高，但總生存率沒有明顯改善，且采用聯合藥物化療的不良反應明顯比單一用藥大。美國一個隨機III期臨床試驗直接比較單藥托泊替康與CAV二線治療TFI>60天的患者，ORR無顯著差異，但血液學不良反應CAV更大[17]?；谝陨辖Y果，單藥化療被認為是治療復發的SCLC的標準方法。單藥拓撲替康(topotecan，TPT)是唯一被美國批準作為復發SCLC標準二線治療方案。

本研究給予患者單藥口服足葉乙苷膠囊，觀察其ORR，DCR，OS，PFS。拓樸異構酶Ⅱ是足葉乙苷膠囊的主要作用位點，可以在藥物DNA以及拓撲異構酶之間形成較為穩定的可裂性復合物，該復合物具有干擾DNA損傷后重新修復的作用。研究發現，足葉乙苷可以使這一復合物發生逆轉，從而促進DNA的修復，降低細胞毒性，因此當足葉乙苷的作用時間被延長時，它的抗癌活性也會增強[18-19]。

在本研究中觀察到患者臨床獲益率為61.5%，總反應率為30.77%，無進展生存期2.8個月，總生存期7.3個月，嚴重不良反應較少，說明足葉乙苷膠囊單藥治療老年SCLC復發患者臨床療效顯著，耐受性較好，安全性較高，口服給藥方便，患者的順應性也較其他給藥方式高。對于接受一線治療后復發的老年患者，即使患者的一線治療方案中包括足葉乙苷，而患者不適于靜脈化療或采取聯合治療者，仍可通過口服足葉乙苷膠囊獲益。因此，單藥口服足葉乙苷膠囊可考慮作為老年患者的安全有效的二線治療方法之一。但是本研究單臂實驗，采用歷史對照研究，故有其限制性，后期應完善實驗設計，進一步研究足葉乙苷單藥口服二線治療老年復發小細胞肺癌的臨床療效。

[1] Stupp R,Monnerat C,Turrisi A R,et al.Small cell lung cancer: state of the art and future perspectives[J].Lung Cancer,2004,45(1):105-117.

[2] Morabito A,Carillio G,Daniele G,et al.Treatment of small cell lung cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2014,91(3):257-270.

[3] 莊亞琴，姜麗巖.復發性小細胞肺癌的藥物治療現狀及展望[J].世界臨床藥物，2015(9)：577-583.

[4] 李磊.復發性小細胞肺癌藥物治療新進展[D].蚌埠醫學院，2015.

[5] 程中偉，張力.老年人小細胞肺癌化療研究新進展[J].中國肺癌雜志，2004(6)：545-547.

[6] Higton AM, Monach J,Congleton J.Investigation and management of lung cancer in older adults[J].Lung Cancer,2010,69(2):209-212.

[7] 謝滿紅，周平，王雁.復方苦參注射液聯合化療治療晚期小細胞肺癌的療效觀察[J].山東醫藥，2010，50(29)：103.

[8] 劉寅，沈吉云，陳慧莉，等.老年小細胞肺癌綜合預后因素分析[J].山東醫藥，2011(36)：88-89.

[9] Janssen-Heijnen ML,Maas HA,van de Schans SA,et al.Chemotherapy in elderly small-cell lung cancer patients: yes we can, but should we do it?[J].Ann Oncol,2011,22(4):821-826.

[10] Anker CJ,Grossmann KF, Atkins MB,et al.Avoiding aevere toxicity from combined BRAF inhibitor and radiation treatment:consensus guidelines from the eastern cooperative oncology group (ECOG)[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,95(2):632-646.

[11] 時偉鋒，周士福.多西他賽聯合卡培他濱在乳腺癌新輔助化療中的應用[J].中國癌癥雜志，2009，19(11)：861-863.

[12] Gajra A,Akbar SA,Din NU.Management of Lung Cancer in the Elderly[J].Clin Geriatr Med,2016,32(1):81-95.

[13] 陳筱玲，方健，聶鋆，等.160例老年小細胞肺癌預后多因素分析[J].中國肺癌雜志，2014(1)：15-23.

[14] Sundstrom S,Bremnes RM,Kaasa S,et al.Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up[J].J Clin Oncol, 2012,20(24):4665-4672.

[15] 李志堅，李哲，周勇安，等.奈達鉑或順鉑聯合依托泊苷治療小細胞肺癌的臨床研究[J]. 現代生物醫學進展，2014，14(22)：4336-4338，4342.

[16] Murakami H,Yamamoto N,Shibata T,et al.A single-arm confirmatory study of amrubicin therapy in patients with refractory small-cell lung cancer:japan clinical oncology group study (JCOG0901)[J].Lung Cancer,2014,84(1):67-72.

[17] von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,1999,17(2):658-667.

[18] 劉永葉，謝曉冬，鄭振東，等.足葉乙甙膠囊與拓撲替康注射液二線治療老年小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國老年學雜志，2013，33(9)：2000-2001.

[19] 劉萍.依托泊苷膠囊聯合沙利度胺維持治療廣泛期小細胞肺癌效果觀察[J].鄭州大學學報(醫學版)，2013(3)：401-403.

(編校：苗加會)

Clinical efficacy of etoposide soft capsules oral monotherapy in second-line treatment of elderly patients with recurrent small cell lung cancer

WANG Jun-jian, ZENG Ni, HUANG Shao-xiangΔ

(Department of Respiratory Medicine, The Fifth Central Hospital of Tianjin, Tianjin 300450, China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of etoposide capsule (VP16) in the treatment of recurrent small cell lung cancer.MethodsRetrospective analysis 39 patients,aged≥65, with relapsed small cell lung cancer, who were at least three months after the end of the first-line treatment since January 2012 to January 2014 in Tianjin fifth central hospital. Etoposide was administered by daily oral at 100 mg/day for seven consecutive days and withdraw for 14 days,21 days as a therapeutic cycle,repeat treatment until disease progression or intolerable side effects occur,analyze the progression-free survival and overall survival.Observe the clinical benefit rate,the overall response rate and safety.ResultsThe clinical benefit rate (DCR) and overall response rate (ORR) after the treatment were 61.5% and 30.77%.The progression-free survival (PFS) was 2.8 months, and the overall survival (OS) was 7.3 months. Neutropenia is the most common toxicities, and grade Ⅲ or Ⅳ occurred in 7.7% of the patients. No grade Ⅲ or Ⅳ thrombocytopenia, or grade Ⅲ or Ⅳ non-hematologic toxicity was occured.ConclusionEtoposide oral capsules monotherapy may be considered as one of the safe and effective choice of the second-line treatment of elderly patients with relapsed small cell lung cancer.

etoposide capsules; elderly patients of recurrent small cell lung cancer; second-line treatment

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.010

天津市衛生局科技基金(2014KZ019)

汪俊劍，女，碩士，主治醫師，研究方向：呼吸病學，E-mail：wwangjunjian@163.com；黃少祥，通信作者，男，本科，主任醫師，研究方向：呼吸病學，E-mail：huangshaoxiangs@21cn.com。

R734.2

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