參附注射液聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎患者細(xì)胞因子的影響

黃　新，鄭　晨，申亞偉，馬小安，唐　毅

(陜西省西安市中心醫(yī)院，陜西 西安 710003)

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參附注射液聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎患者細(xì)胞因子的影響

黃新，鄭晨，申亞偉，馬小安，唐毅

(陜西省西安市中心醫(yī)院，陜西 西安 710003)

[摘要]目的觀察參附注射液聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎(SAP)患者血清細(xì)胞因子的影響。方法將100例重癥急性胰腺炎患者按入院順序隨機(jī)分成單用組和聯(lián)合組2組，單用組使用烏司他丁治療，聯(lián)合組使用參附注射液+烏司他丁聯(lián)合治療。比較2組治療前后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-18(IL-18)等血清細(xì)胞因子水平以及臨床療效。結(jié)果治療1個(gè)療程后，2組血清TNF-α、IL-6和IL-18均明顯低于治療前，同時(shí)聯(lián)合組均明顯低于單用組(P均<0.05)；聯(lián)合組腹痛消除時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間和血液淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間均明顯短于單用組(P均<0.05)；聯(lián)合組臨床療效總有效率明顯高于單用組(P<0.05)。結(jié)論參附注射液聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎能明顯降低患者血清細(xì)胞因子水平，改善患者的癥狀，總體療效較好，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]重癥急性胰腺炎；烏司他丁；參附注射液；細(xì)胞因子

重癥急性胰腺炎(SAP)是消化內(nèi)科一種常見(jiàn)的急危重疾病之一，容易誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)從而對(duì)患者的生命造成危害，具有病情危急、并發(fā)癥多、病死率高、治療費(fèi)用高等特點(diǎn)[1]。目前重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在重癥急性胰腺炎的發(fā)病過(guò)程中產(chǎn)生了重要的作用[2]。烏司他丁是一種廣譜高效的蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，為重要臟器的保護(hù)發(fā)揮著作用[3]；相關(guān)Meta分析顯示[4]，單用烏司他丁治療重癥急性胰腺炎雖然總體療效優(yōu)于常規(guī)治療，但是在恢復(fù)血清淀粉酶和消除腹痛所需時(shí)間方面仍然有待加強(qiáng)。既往大量研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療能明顯提高重癥急性胰腺炎的臨床療效，改善患者的預(yù)后[5]。參附注射液是中藥人參和附子的有效提取物，具有改善微循環(huán)、抑制炎癥、降低組織器官的缺血-再灌注損傷等作用[6]。本研究觀察了參附注射液聯(lián)合烏司他丁注射液治療重癥急性胰腺炎的療效及對(duì)患者血清細(xì)胞因子的影響，旨在為有效治療重癥急性胰腺炎提供參考依據(jù)。

1臨床資料

1.1一般資料選取西安市中心醫(yī)院2013年9月—2015年9月收治的重癥急性胰腺炎患者100例作為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組制訂的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》(2013版)中有關(guān)重癥急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；知情后自愿參與本次研究。排除合并膽管梗阻疾病；妊娠/哺乳期婦女；具有外科手術(shù)指征者。按入院順序隨機(jī)分為2組：?jiǎn)斡媒M50例，男31例，女19例；年齡27～59(45.2±13.0)歲；病程4～46(8.3±3.0)h。聯(lián)合組50例，男34例，女16例；年齡26～57(42.1±11.4)歲；病程6～52(9.1±3.5)h。2組性別、年齡和病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法單用組：將1×105IU烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040476)溶于500 mL 5%葡萄糖注射液中2 h靜脈滴注完，1次/d，7 d為1個(gè)療程。聯(lián)合組在烏司他丁靜脈滴注治療的基礎(chǔ)上給予參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043117，50 mL/支)50 mL溶于250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d，7 d為1個(gè)療程。同時(shí)2組患者均禁食，給予合理抗菌藥物抗感染、持續(xù)胃腸減壓、解痙、抑酸、液體復(fù)蘇、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持和促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等綜合治療。

1.3觀察指標(biāo)①細(xì)胞因子：患者入院時(shí)及治療后抽取靜脈血4 mL，離心后收集血清，-20 ℃凍存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)含量(試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物制品公司)，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)操作步驟進(jìn)行檢測(cè)。②腹痛消除時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間和血液淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間。③臨床療效。參照既往研究制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]，癥狀/體征均消失，CT/實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常為痊愈；主要癥狀/體征均消失，CT/實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常為顯效；癥狀/體征有所好轉(zhuǎn)，CT 顯示病變減輕，血/尿淀粉酶明顯下降為有效；癥狀/體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)明顯改善，甚至加重死亡為無(wú)效。痊愈+顯效+有效為總有效。

2結(jié)果

2.12組治療前后細(xì)胞因子水平比較治療前2組血清TNF-α、IL-6和IL-18水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組患者血清TNF-α、IL-6和IL-18水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且聯(lián)合組明顯低于單用組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組腹痛消除時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間和血液淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間比較治療后，聯(lián)合組腹痛消除時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間和血液淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間明顯短于單用組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表1　2組治療前后細(xì)胞因子水平比較

注：①與同組治療前比較，P<0.05。

表2　2組腹痛消除時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間和血液淀粉酶

2.32組臨床療效比較治療后，聯(lián)合組總有效率明顯高于單用組(2=5.005，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組臨床療效比較　例(%)

3討論

近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共同努力下，急性胰腺炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得了較大的進(jìn)展，其病死率和并發(fā)癥發(fā)生率均明顯下降，但是重癥急性胰腺炎的病死率并未明顯改善[9]。目前，有關(guān)重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全搞清楚，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，重癥急性胰腺炎的病情進(jìn)展可能是因?yàn)橐让府惓＜せ顚?dǎo)致血液循環(huán)中炎癥細(xì)胞因子水平急劇升高，從而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)[10-11]。

作為一種由活化的巨噬細(xì)胞分泌的單核炎性反應(yīng)因子，TNF-α在低濃度時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用，但在高濃度時(shí)具有啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、損傷微循環(huán)，增多氧自由基和炎癥介質(zhì)，從而破壞胰腺組織，引起全身炎癥反應(yīng)的作用； IL-6是一種重要的炎癥始動(dòng)因子，主要由單核細(xì)胞在IL-1、TNF等誘導(dǎo)下產(chǎn)生，也可由激活的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，可通過(guò)直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞使血管通透性提高，炎性滲出增加，同時(shí)也可與TNF-α協(xié)同，形成炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，促使炎癥的擴(kuò)散，損害胰腺及外周器官；而作為一種新促炎細(xì)胞因子， IL-18也是一種前炎癥因子，能夠誘導(dǎo)TNF-α和其他趨化因子基因表達(dá)增強(qiáng)以及合成增加，從而促進(jìn)胰腺局部組織損傷以及遠(yuǎn)隔器官功能衰竭[12-13]。因此，阻斷或抑制此機(jī)制進(jìn)程中的細(xì)胞因子對(duì)提高重癥急性胰腺炎患者的臨床療效具有重要意義。

烏司他丁是一種從健康成年男性的新鮮尿液中提取的胰蛋白酶抑制劑，故也被稱為尿胰蛋白酶抑制劑。作為一種由143個(gè)氨基酸組成的酸性糖蛋白，烏司他丁具有廣譜蛋白水解抑制性，能有效抑制胰蛋白酶、透明質(zhì)酸和A-糜蛋白酶的合成和分泌，同時(shí)還能夠阻斷炎性介質(zhì)的釋放，避免炎性介質(zhì)產(chǎn)生聯(lián)級(jí)反應(yīng)，減少對(duì)患者胰腺等器官的損害[14]。既往眾多研究[15-16]均顯示，烏司他丁治療重癥急性胰腺炎具有較好療效。參附注射液由中藥人參和附子提取的有效成分制成，其主要化學(xué)成分為人參皂苷和烏頭生物堿。參附注射液有回陽(yáng)救逆、益氣固脫之功效，能明顯改善心功能，故既往主要用于心血管疾病方面的治療[17]。近年來(lái)研究顯示，參附注射液對(duì)重癥急性胰腺炎也具有一定的功效，能夠通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)、改善微循環(huán)，從而對(duì)胰腺缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用；同時(shí)還能夠促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力和調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，改善因重癥急性胰腺炎引起的腹痛、胃腸高壓等綜合征[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)療程后，2組血清TNF-α、IL-6和IL-18均明顯低于治療前，同時(shí)聯(lián)合組均明顯低于單用組；聯(lián)合組腹痛消除時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間和血液淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間均明顯短于單用組；聯(lián)合組臨床療效總有效率明顯高于單用組。提示參附注射液和烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用能夠更好地抑制血清炎癥因子水平，使患者獲得更好的臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Brisinda G,Vanella S,Crocco A,et al. Severe acute pancreatitis:advances and insights in assessment of severity and management[J]. Eur J Castroenterol Hepatol,2011,23(7):541-551

[2]蘆波,錢家鳴. 重癥急性胰腺炎病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2012,32(7):590-592

[3]吳穎,崔朝勃,于立杰,等. 烏司他丁的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥,2015,10(3):446-448

[4]李梁,鄭立君. 烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的meta分析[J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2013,34(1):62-68

[5]李樹(shù)標(biāo),黃波貞,石羅君,等. 重癥急性胰腺炎的中醫(yī)藥治療進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(14):1593-1596

[6]王利華,黃利群,呂紅博,等. 參附注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用[J]. 華北國(guó)防醫(yī)藥,2010,22(6):535-536

[7]王興鵬,李兆申,袁耀宗,等. 中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013,上海)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2013,33(7):530-535

[8]范鐵兵,楊志旭. 參附注射液治療急性胰腺炎臨床療效觀察[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,15(5):185-187

[9]吳璟奕,費(fèi)健,毛恩強(qiáng). 急性胰腺炎流行病學(xué)的研究進(jìn)展[J]. 外科理論與實(shí)踐,2015,20(3):270-273

[10] 郝晨鈞,薛東波,張偉輝. 急性胰腺炎胰酶激活機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,46(2):192-194

[11] 李夢(mèng)蝶,燕善軍. 急性重癥胰腺炎腸黏膜屏障損傷機(jī)制與臨床治療進(jìn)展[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2012,20(11):1004-1007

[12] 張志英,鮑逸民,楊永青. 血清炎性細(xì)胞因子測(cè)定評(píng)價(jià)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的臨床價(jià)值[J]. 放射免疫學(xué)雜志,2013,26(1):4-6

[13] 陳思羽,廖昭海,劉冬一,等. 細(xì)胞因子與重癥急性胰腺炎關(guān)系研究[J]. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2015,15(8):91-93

[14] 毛剛,吳清安,劉磊. 烏司他丁的藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥,2015,55(30):94-96

[15] 張新利,吳瑞格,周淑艷. 烏司他丁治療胰腺炎療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(4):442-443

[16] 趙洪濤,張占云,王棟. 烏司他丁聯(lián)合參麥注射液治療急性胰腺炎療效觀察[J/CD]. 中華普外科手術(shù)學(xué)雜志:電子版,2015,9(2):48-50

[17] 高小恒,陳達(dá)艷,劉效栓,等. 參附注射液藥理作用研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2013,29(11):972-973

[18] 劉華,萬(wàn)榮,周姝,等. 參附注射液在急性胰腺炎治療中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥,2012,21(3):473-474

[19] 肖志英,朱軍華,何靜,等. 參附注射液對(duì)重癥急性胰腺炎患者血漿 IL-1,IL-6 表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥,2013,22(5):806-807

[基金項(xiàng)目]陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)項(xiàng)目(2015SF068)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.19.021

[中圖分類號(hào)]R576

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)19-2113-03

[收稿日期]2015-12-06