1 786例靜脈用藥致藥品不良反應/事件的帕累托圖分析

付　虹，邱召娟，戎有和

(1.南京中醫藥大學附屬醫院藥學部，江蘇 南京　210029； 2.南京中醫藥大學護理學院，江蘇 南京　210029)

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1 786例靜脈用藥致藥品不良反應/事件的帕累托圖分析

付虹1*，邱召娟1，戎有和2#

(1.南京中醫藥大學附屬醫院藥學部，江蘇 南京210029； 2.南京中醫藥大學護理學院，江蘇 南京210029)

摘要目的：了解南京中醫藥大學附屬醫院(以下簡稱“我院”)藥品不良反應/事件的發生特點，促進臨床合理用藥。方法：對我院2014年1 786例靜脈用藥導致的藥品不良反應/事件報告進行帕累托圖分析。結果：1 786例發生藥品不良反應/事件的患者中，男性826例(占46.25%)，女性960例(占53.75%)；年齡1～97歲。新發生的藥品不良反應/事件有570例，占31.91%；嚴重的藥品不良反應/事件有79例，占4.42%。帕累托圖分析結果顯示，藥品不良反應/事件主要涉及營養藥、抗微生物藥、中藥注射劑、神經系統用藥和抗腫瘤藥，臨床表現以皮膚及其附件損害、局部損害和全身性損害為主。結論：臨床用藥應全面考慮藥品不良反應/事件，合理使用各類藥物，以盡量減少藥品不良反應/事件的發生。

關鍵詞藥品不良反應； 藥品不良事件； 帕累托圖分析； 合理用藥

藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應；藥品不良事件(adverse drug event，ADE)是指在藥品治療過程中發生的任何不幸的醫療衛生事件，是指與藥品相聯系的機體損害[1]。ADR是治療中必須伴隨的風險，其發生并不完全取決于藥品本身，可因患者種族、性別、年齡、個體差異、病理狀況、生活環境、生活習性、飲食習慣、給藥途徑、聯合用藥及給藥時間等的不同而產生[2]。ADE一般包括ADR、藥品標準缺陷、藥品質量問題、用藥失誤和藥品濫用等方面。ADE不僅給患者帶來身心痛苦，同時也增加了患者的經濟負擔，甚至帶來嚴重的不良社會影響。為進一步了解ADE的發生規律和特點，降低其危害，現對南京中醫藥大學附屬醫院(以下簡稱“我院”)2014年收集的1 786份ADR/ADE進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

收集我院2014年上報的ADR/ADE報告1 786例。報告內容包括：患者姓名、年齡、就診科室、原患疾病、既往情況及家族ADR史、發生ADR/ADE的時間、ADR/ADE過程描述、懷疑引發ADR/ADE的藥品(名稱、劑量、生產廠家、生產批號、用法與用量、用藥起止時間、用藥原因)、聯合用藥、ADR/ADE的處理措施及疾病轉歸等。按照藥品種類、臨床表現等方面進行統計分析。為了更直觀、簡潔和系統地量化引發ADR/ADE的藥物種類及其累及器官和(或)系統，特進行帕累托圖分析：將影響因素分為3類，A類為關鍵的少數，為主要因素，其影響程度的累計構成比為0～80%；B類為次要因素，其影響程度的累計構成比為80%～90%；C類為一般因素，其影響程度的累計構成比為90%～100%。B和C類構成了次要因素的大多數[3]。

發生ADR/ADE的1 786例患者中，男性826例(占46.25%)，女性960例(占53.75%)；年齡1～97歲。新發生的ADR/ADE有570例，占31.91%；嚴重的ADR/ADE有79例，占4.42%。發生ADR/ADE患者的年齡分布見表1。

表1　發生ADR/ADE患者的年齡分布

2.2引發ADR/ADE的藥物種類分布

1 786例ADR/ADE報告涉及14大類藥物，其中營養藥最多，其次為抗微生物藥和中藥注射劑，見表2。

表2　引發ADR/ADE的藥物種類分布

2.3ADR/ADE病例數排序居前10位的藥品

ADR/ADE病例數排序居前10位的藥品，主要為營養藥和抗菌藥物，其中營養藥占據了前3位，分別為轉化糖電解質注射液、丙氨酰谷氨酰胺注射液、注射用12種復合維生素，見表3。

表3　ADR/ADE病例數排序居前10位的藥品

2.4ADR/ADE累及器官和(或)系統及臨床表現

ADR/ADE累及器官和(或)系統較多，以皮膚及其附件損害為主，主要表現為皮疹、皮膚瘙癢、皮膚紅腫、結膜充血等，提示皮疹是臨床最常見的不良反應，見表4。

2.5帕累托圖分析

2.5.1ADR/ADE涉及藥品種類的帕累托圖分析：1 786例ADR/ADE主要涉及營養藥、抗微生物藥、中藥注射劑、神經系統用藥和抗腫瘤藥，提示臨床應對這幾類藥引起重視，見圖1。

2.5.2ADR/ADE累及器官和(或)系統的帕累托圖分析：1 786例ADR/ADE主要表現為皮膚及其附件損害、局部損害和全身性損害，約占70%，見圖2。究其原因可能包括：(1)皮膚瘙癢、皮疹、皮膚紅腫、靜脈炎等ADR/ADE在臨床上發生率高；(2)上述表現在臨床容易發現和上報。

表4　ADR/ADE累及器官和(或)系統及主要臨床表現

圖1　ADR/ADE涉及藥品種類的帕累托圖分析Fig 1　Pareto diagram analysis on the categories of ADR/ADE-inducing drugs

圖2　ADR/ADE累及器官和(或)系統的帕累托圖分析Fig 2　Pareto diagram analysis on ADR/ADE involved organs and(or) systems

3討論

3.1老年患者是發生ADR/ADE的高危人群

本次統計結果顯示，1 786例發生ADR/ADE的患者中，老年患者所占比例較大。老年患者屬于特殊人群，各組織、器官功能逐漸衰退，對藥物的代謝能力相對中、青年患者較差，靶器官對藥物的敏感性也會發生變化，因此增加了ADR的發生概率。其次，老年患者常會同時服用幾種藥物，藥物間的相互作用也會增加ADR的發生。因此，在給老年患者用藥時，要密切注意觀察，一旦發現ADR，應立即給予對癥處理，以減輕對患者的損害。

3.2引發ADR/ADE的主要藥品種類

各類藥物致ADR/ADE的帕累托圖分析結果顯示，在1 786例報告中，營養藥、抗菌藥物、中藥注射劑、神經系統藥和抗腫瘤藥的累計構成比落在了0%～80%的區間，為主要因素；消化系統藥和解熱鎮痛藥累計構成比落在了80%～90%的區間，為次要因素；其余藥物均為一般因素。

3.2.1營養藥：營養藥引發的ADR/ADE病例數占25.53%，是引發ADR/ADE的最主要因素。主要原因可能是臨床上營養藥的使用比較廣泛，如轉化糖電解質注射液常作為溶劑與其他藥物配伍使用，增加了ADR的發生概率。轉化糖電解質注射液制劑成分復雜，含有多種金屬離子，其對化學反應有催化作用。在靜脈滴注過程中，可能催化藥物中的某些成分而導致失效，也可能使藥物沉淀析出，產生混濁現象，發生ADR。又如，丙氨酰谷氨酰胺注射液主要適用于需要補充谷氨酰胺患者腸外營養地補充，包括處于分解代謝和高代謝的患者。該藥說明書中明確指出不可直接滴注，需要與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的溶液相結合，與載體溶液一起滴注。在此次調查中發現，臨床上有使用10%葡萄糖注射液、轉化糖電解質注射液和轉化糖注射液等作為溶劑來靜脈滴注；此外，在丙氨酰谷氨酰胺中還加入復合輔酶或注射用脂溶性維生素等藥物進行混合靜脈滴注，沒有按照藥品說明書規定的用法進行使用，故發生ADR/ADE的機會也明顯增加。可見，規范營養藥的使用勢在必行。

3.2.2抗菌藥物：目前，抗菌藥物在臨床上使用品種較多，用藥起點低，使用頻率高。雖然歷次抗菌藥物整治活動起到了一定效果，但是還有不盡如人意的地方。因此，臨床醫師應根據患者的具體情況，合理使用抗菌藥物。在使用青霉素及頭孢菌素類抗菌藥物之前，要詳細詢問患者是否有藥物過敏史，并做皮膚敏感試驗，用藥后認真觀察，以減少ADR的發生。本次調查中，抗菌藥物中，左氧氟沙星氯化鈉注射液(可樂必妥)、鹽酸左氧氟沙星注射液(左克)、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液(拜復樂)引發的ADR/ADE病例數最多，共占24.64%。這3種藥品都屬于氟喹諾酮類抗菌藥物，容易引起皮疹、靜脈炎、心悸等不良反應。因此，臨床上使用氟喹諾酮類抗菌藥物時，要密切關注患者情況，尤其是老年患者，一旦發現不適，應立即停藥，并采取對癥處理措施。

3.2.3中藥注射劑：在臨床上，中藥注射劑的應用越來越廣泛，因此其引起的ADR/ADE也較多[4-5]。中藥注射劑容易引起過敏樣反應，與變態反應機制有關。導致藥物過敏的原因可能是藥物本身的蛋白質、多肽、多糖等大分子物質。這些大分子物質可能具有免疫原性，從而使機體產生免疫應答，產生抗體或致敏的淋巴細胞，導致變態反應發生。中藥注射劑除了藥物本身的原因外，制劑工藝過程中加入的稀釋劑、添加劑和著色劑等，以及藥物本身經過氧化、還原、分解、聚合等反應形成的雜質均有可能成為過敏原，引起變態反應，從而發生ADR/ADE[6，12-13]。因此，中藥注射劑一般應單獨配置給藥，最好使用單獨輸液裝置。若與其他藥物共用同一輸液通道，更換藥物時應先用合適的溶劑沖管。其次，若患者使用多種靜脈藥物時，可將中藥注射劑放在首位使用，從而最大程度地明確引起ADR的藥物。本次統計結果顯示，中藥注射劑引發的ADR/ADE有251例(占14.05%)，僅次于營養藥和抗微生物藥。可能的原因：一是中藥注射劑品種越來越多，臨床醫師與患者可能認為中藥“作用緩和、ADR輕”而常作為輔助藥物，使用越來越廣泛，也增加了ADR/ADE的發生概率。二是中藥注射劑多為復方制劑，所含成分復雜，原藥材質量及制備工藝對成藥質量影響較大，因此出現ADR/ADE的可能性較高[7]。三是溶劑選擇及用量問題。首先，常見的溶劑主要是0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液等。0.9%氯化鈉注射液的pH為4.5～7.0，而5%葡糖糖注射液的pH為3.2～5.5。pH不同，適合選用的藥物也有所不同。其次，溶劑的用量關系到藥物的溶解度和濃度。溶劑量過多會使藥物濃度降低致藥效降低，或使輸注時間延長增加不穩定性。溶劑用量過少，使藥物不能完全溶解而發生混濁和藥物濃度過大產生刺激或引起ADR/ADE[8]。如燈盞細辛注射液，其說明書推薦溶劑是0.9%氯化鈉注射液，而臨床上常用5%葡萄糖注射液作溶劑這樣會使藥物的pH降低，引起藥物性狀的改變，導致ADR/ADE。其次，燈盞細辛說明書常用劑量為1次20～40 ml，臨床上最大用到了1次60 ml。溶劑使用不合理和藥物劑量偏大均可導致發生ADR/ADE的可能性增加。因此，臨床應加強對中藥注射液的合理應用，辨證施治，嚴格掌握臨床適應證，按照藥品說明書推薦溶劑稀釋以及規定的給藥方法、用法與用量使用[9，14]。中藥注射劑的說明書中很少提及ADR/ADE，臨床醫師應予以重視。

3.2.4神經系統用藥：神經系統用藥也是引發ADR/ADE的主要藥物之一，占8.34。可能的原因是，目前在我院神經內科的主要病種是腦卒中，而相關腦保護治療藥物在我國的研究和使用比較廣泛。如長春西汀注射液，說明書中明確規定該藥應溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml，質量濃度≤0.06 mg/ml，質量濃度高于此值可能會引起溶血，但在本次調查中發現，我院長春西汀注射液均使用0.9%氯化鈉注射液250 ml作為溶劑，不符合其說明書的要求。因此，規范長春西汀注射液可能會明顯減少ADE的發生。

3.3ADR/ADE累及器官和(或)系統

ADR/ADE累及器官和(或)系統的帕累托圖分析結果表明，在1 786例ADR/ADE報告中，皮膚及其附件損害、局部損害和全身性損害的累計構成比落在了40%～80%的區間，為主要類型；消化系統損害的累計構成比落在了80%～90%的區間，為次要類型；神經系統損害、循環系統損害和呼吸系統累計構成比落在了90%～100%的區間，為一般類型。皮膚及其附件損害比例較大，病情一般較輕，可能與臨床上易發現有關。

3.4ADR/ADE的防范措施

針對發生ADR/ADE的不同原因，應采取不同的措施來預防其發生。ADR是藥物在使用過程中不可避免，因此臨床用藥前應詳細詢問患者的過敏史，用藥后密切監測患者的反應，對于老年患者應采取用藥從簡、對癥治療、適當減少藥物劑量措施[15]。對于肝、腎功能不全者，要選擇對肝、腎功能沒有不良影響的藥物，并增強此類人群的血藥濃度監測。為了避免ADE，臨床應更加規范藥物的使用，通過加強對醫護藥人員藥物知識的培訓、引入電子計算機系統和軟件攔截不合理的處方和加強醫療機構對易致ADE藥品的監控等[10-11，16]。此外，隨著臨床藥學的蓬勃開展，臨床藥師應發揮自身優勢，促進臨床合理用藥，減少或避免ADE的發生。

總之，將本調查收集的數據經過系統的帕累托圖分析，可反映出主要的少數和次要的多數的關系，從而找出引發ADR/ADE的主要藥品，提醒我院在臨床治療過程中需對以上藥品重點監控并進行干預，促進臨床合理用藥。ADR/ADE的監測雖然能及時發現一些藥物的不安全信息，但是并不能預測其發生。因此，在宣傳和完善ADR監測制度的同時應加強臨床用藥知識培訓，促進醫師、藥師和護士相互配合，共同提高安全用藥意識，規范用藥，才能保障患者用藥安全[17]。

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Pareto Diagram Analysis on 1 786 Cases of Adverse Drug Reactions/ Adverse Drug Events Induced by Intravenous Medication

FU Hong1, QIU Zhaojuan1, RONG Youhe2

(1.Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu Nanjing 210029, China; 2.School of Nursing, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu Nanjing 210029, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the characteristics of adverse drug reactions/ adverse drug events(ADR/ADE) in Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to promote the rational drug use in clinic. METHODS: 1 786 cases of ADR/ADE induced by intravenous medication in ward were analyzed by pareto diagram. RESULTS: There were 1 786 cases, including 826 males (46.25%) and 960 females (53.75%). Patient of the oldest was 97 years old, and the youngest was 1 year old. 570 cases of ADR/ADE were new, accounting for 31.91%. 79 cases of ADR/ADE were severe, accounting for 4.42%.According to pareto diagram, ADR/ADE involved nutraceuticals,antimicrobial drugs,traditional Chinese medicine injection,nervous system drugs and anticancer drugs.The main clinical manifestations were the damage of skin and its appendages, local damage and systemic damage. CONCLUSIONS: Great attention should be paid to the development of ADR/ADE in clinic. Rational use of drugs should be emphasized to decrease the occurrence o f ADR/ADE.

KEYWORDSAdverse drug reactions; Adverse drug events; Pareto diagram analysis; Rational drug use

2結果

2.1患者基本情況及ADR/ADE的發生率

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)06-0832-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.041

(收稿日期：2015-12-15)