2010
—2013年全國醫(yī)院系統(tǒng)質子泵抑制劑應用趨勢及相關問題分析

尹　鋼，張石革

(1.房山琉璃河社區(qū)衛(wèi)生服務中心藥劑科，北京　102403； 2.北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京　100035)

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2010
—2013年全國醫(yī)院系統(tǒng)質子泵抑制劑應用趨勢及相關問題分析

尹鋼1*，張石革2

(1.房山琉璃河社區(qū)衛(wèi)生服務中心藥劑科，北京102403； 2.北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京100035)

摘要目的：了解全國質子泵抑制劑的應用現(xiàn)狀、趨勢及應用中的風險。方法：借助2010—2013年全國醫(yī)院質子泵抑制劑臨床應用數(shù)據(jù)，查閱近年來國內、外相關文獻，對質子泵抑制劑的應用現(xiàn)狀、趨勢進行歸納和分析，并探討質子泵抑制劑應用中的風險。結果：2013年全國消化系統(tǒng)用藥銷售金額為267.5億元，品種為395種，其中質子泵抑制劑有6種，其銷售金額為67.8億元，占消化系統(tǒng)用藥總銷售金額的25.35%；2010—2013年全國質子泵抑制劑口服制劑的用藥頻度較注射劑增長迅猛，注射劑銷售金額的增幅高于口服制劑；奧美拉唑與泮托拉唑仍是主要應用品種，埃索美拉唑和蘭索拉唑的用藥頻度、銷售金額均增幅較大、增速較快。質子泵抑制劑臨床應用存在的問題主要體現(xiàn)在超適應證應用、超劑量和療程應用、溶劑選擇不適宜、服藥時辰不正確及聯(lián)合用藥不適宜等方面。結論：應加強對質子泵抑制劑臨床應用的監(jiān)管，制訂相關臨床應用指導原則，權衡患者獲益是否大于可能出現(xiàn)的風險，保證最佳用藥方案，以促進質子泵抑制劑的合理應用。

關鍵詞質子泵抑制劑； 應用趨勢； 超適應證； 應用風險

質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)為抑制胃酸分泌藥物，可特異性和非競爭性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)——胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶，自血漿進入胃壁細胞，聚集在強酸性分泌小管中，轉化為活性次磺酰胺化合物，與質子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價結合形成二巰鍵，抑制中樞和外周介導的胃酸分泌。自第1代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來，經(jīng)過29年的臨床實踐，PPI已成為大多數(shù)酸相關疾病(胃與十二指腸潰瘍、消化性潰瘍應激性出血、胃食管反流病、與抗菌藥物聯(lián)合用于根除幽門螺桿菌感染、上消化道出血、非甾體抗炎藥相關性潰瘍、潰瘍性癥狀、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征)治療的首選藥。數(shù)以億計的臨床病例證明，患者長期應用PPI的耐受性較好，不良反應較輕，為相對安全的藥物[1]。然而，隨著應用人群的不斷擴大，PPI致新的、嚴重的不良反應逐步顯現(xiàn)，其潛在風險和不合理應用現(xiàn)象日益突出，尤其是過度使用問題。現(xiàn)對全國醫(yī)院質子泵抑制劑應用情況及趨勢進行回顧性調查分析，為合理用藥提供參考，報告如下。

1資料與方法

數(shù)據(jù)來源于全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)中2010—2013年全國909家三級甲等醫(yī)院質子泵抑制劑的臨床應用數(shù)據(jù)，對質子泵抑制劑的銷售金額、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)進行統(tǒng)計分析。并查閱近年來國內、外相關文獻，分析質子泵抑制劑的應用現(xiàn)狀、趨勢，探討相關風險問題。

2結果

全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2013年全國醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥銷售金額為267.5億元，品種為395種，其中PPI有6種，其銷售金額為67.8億元，占消化系統(tǒng)用藥的總銷售金額的25.35%。奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑的臨床應用分別居PPI的第1～3位。2010—2013年全國質子泵抑制劑口服制劑的用藥頻度較注射劑增長迅猛，注射劑銷售金額的增幅高于口服制劑；奧美拉唑與泮托拉唑仍是主要應用品種，埃索美拉唑和蘭索拉唑的用藥頻度、銷售金額均增幅較大、增速較快，見表1～2。PPI的臨床應用增長迅猛，但絕大部分為預防性用藥(預防應激性出血和潰瘍)，而非治療酸相關性疾病，說明臨床PPI超適應證應用的現(xiàn)象極為嚴重。

表1　2010—2013年全國醫(yī)院質子泵抑制劑的DDDs

3討論

3.1PPI臨床應用中的主要問題

研究結果顯示，全球每年因應用PPI所耗費的醫(yī)療費用極大，約為70億英鎊，其中70%并非符合臨床應用指征[2]。在澳大利亞、愛爾蘭和英國接受PPI治療的患者中，分別有63%、33%和67%的患者并不符合用藥標準[3-4]，國內亦是如此[5-7]。2014年相關文獻報道，80%以上使用PPI的住院患者屬于預防性用藥，門診處方中符合PPI適應證者亦不足40%。因此，合理使用PPI成為首要關鍵的問題。早在2008年，英國醫(yī)學雜志曾發(fā)表專論，呼吁醫(yī)師不要過度處方PPI，文中指出，25%～70%的PPI處方適應證掌握不當，其中>90%為用于消化不良患者，僅此一項全球每年增加不必要的醫(yī)療支出高達20億英鎊[8]。2011年2月，權威文獻報道了服用阿司匹林預防心肌梗死等動脈不良事件聯(lián)合服用PPI預防消化道出血的療效和經(jīng)濟學評價，結果顯示，消化道出血風險處于平均水平的男性患者服用阿司匹林同時聯(lián)合應用PPI并無更好的效價比，PPI可能更適合選擇性應用于消化道出血風險較大的患者[9]。

表2　2010—2013年全國醫(yī)院質子泵抑制劑的銷售金額

3.1.1超適應證應用：PPI的超適應證應用主要表現(xiàn)在預防性用藥方面。預防性應用PPI主要是為了預防急性胃腸黏膜病變和應激性潰瘍、出血的發(fā)生，包括抗血小板藥、非甾體抗炎藥及糖皮質激素等所致的相關性胃(腸)黏膜損害、應激性潰瘍及手術、全身麻醉所致酸吸入綜合征等。但預防時機、指征、條件、劑量和風險高危期一定要適宜、恰當。預防手術刺激的應激性出血方面，對于術后進食即可滿足營養(yǎng)攝取的患者，食物可以中和胃酸，應鼓勵其盡早進食，以中和胃酸和增強胃腸屏障功能。大面積腦梗死、腦外傷、腦出血、顱內感染可以引起腦水腫和顱腦內壓升高，影響下丘腦、腦干和邊緣系統(tǒng)，通過神經(jīng)內分泌和消化系統(tǒng)作用，破壞胃壁、十二指腸黏膜的屏障與攻防平衡，引起廣泛性黏膜病變、潰瘍和出血，應在高危期給予PPI短期預防。

3.1.2超劑量和超療程應用：大劑量PPI治療消化性潰瘍的療效并不優(yōu)于小劑量PPI，7項研究共納入了1 157例患者，Meta分析結果顯示，非大劑量PPI組與大劑量PPI組(80 mg靜脈注射，序貫8 mg/h靜脈滴注72 h)患者在出血率(OR=1.30)、手術干預率(OR=1.49)、死亡率(OR=0.89)等3項指標方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；亞組分析結果顯示，PPI的給藥途徑和劑量對總體預后影響極小[10]。美國食品藥品監(jiān)督管理局曾多次發(fā)出警告，要求醫(yī)師盡量采取小劑量和短療程的PPI方案，小劑量仍可獲與高劑量同等的療效，不僅不良反應(感染、腫瘤、肝腎毒性、酸反跳、高胃泌素血癥、息肉)顯著減少，同時具有重要的藥物經(jīng)濟學意義。大量資料證明，PPI在服用6個月內是較安全的。美國食品藥品監(jiān)督管理局要求非處方藥1個療程不超過14 d，1年內不超過3個療程[11]。

3.1.3溶劑選擇不適宜：PPI具有相同硫酸酰基苯并咪唑結構[12]，穩(wěn)定性易受酸度、溫度、光線、金屬離子等多因素影響[13]。奧美拉唑注射液、埃索美拉唑注射液、蘭索拉唑注射液僅用氯化鈉注射液或專用溶劑溶解，不宜應用酸性較強的溶劑，且須在溶解后4 h使用完畢。但泮托拉唑鈉注射液的穩(wěn)定環(huán)境為pH=9.5～11.0，如以氯化鈉注射液(pH=4.5～7.5)為溶劑，溶液色澤可在20 min內變?yōu)闇\紅色，故應適當調整專用溶劑，并在4 h內滴畢[14]；且不宜與氯化鉀注射液混合，不宜與多藥液體混合，以避免效價降低。

3.1.4服用時辰不正確：質子泵分為活性泵和靜息泵，分別存在于分泌小管腔內壁細胞膜上或胃壁細胞漿內，兩者依據(jù)胃壁細胞的活性狀態(tài)相互循環(huán)轉化，當進餐刺激胃壁細胞處于活性狀態(tài)時，大部分靜息泵轉變?yōu)榛钚员枚l(fā)揮泌酸功能，并使活性泵數(shù)量增多。PPI的作用部位是在細胞膜上，僅對活性泵有作用而對靜息泵無作用，其抑酸作用的強弱取決于作用底物——活性泵的數(shù)量，食物攝入所產(chǎn)生的刺激可使胃壁細胞興奮，促使大量儲備狀態(tài)的質子泵進入細胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵數(shù)量增加10倍[15]，也使PPI有足夠的作用底物。單純增加PPI劑量并非增加效果和持續(xù)時間[16]，大劑量PPI宜采用分2次(早、晚餐)給藥，機制在于：(1)分次給藥可以增加PPI捕獲活性泵的概率；(2)單劑量PPI已能達到所期望的胃內pH，增加劑量并不能延長作用持續(xù)時間；(3)一日三餐，人體至少有3次活化靜息泵的機遇，可使PPI有更多的作用底物；(4)重復給藥可提高PPI的生物利用度。鑒于PPI為前藥，需要在酸性環(huán)境中活化，同時60%～70%的質子泵活化出現(xiàn)在餐后，即質子泵最活躍之時，僅約5%出現(xiàn)在空腹時，故最佳服藥時間為餐前0.5 h即服。但奧美拉唑應在餐前1 h服用，因食物可減少奧美拉唑吸收達33%～50%。應注意：(1)PPI血漿達峰時間(30 min)和血漿半衰期短，餐前0.5 h服用PPI的血漿濃度高，同時進餐刺激靜息泵活化，使藥物的峰濃度與活性泵數(shù)量大的時間平行。服用PPI時間過早，質子泵未被激活而藥物已經(jīng)大部消除；服用時間過晚，質子泵激活時而藥物未被吸收，血漿濃度和作用強度均未達峰。(2)PPI不耐酸，為腸溶制劑，服藥時不宜嚼碎。(3)PPI有酸突破現(xiàn)象，即夜間可出現(xiàn)超過1 h的胃內pH≤4.0，同時，質子泵的再生時段主要在夜間，因此，睡前服用PPI的抑酸效果不明顯，若加用H2受體阻斷劑可顯著提高治療效果。(4)PPI與抗酸劑聯(lián)合應用，可降低其生物利用度，如需聯(lián)合應用，則2類藥應至少間隔30 min。

3.2預防性應用PPI的基本原則

3.2.1嚴格確立和篩選預防性用藥的指征：無明顯酸相關癥狀的消化不良者可應用助消化藥或促胃腸動力藥，胃酸過多者可應用胃黏膜保護劑、抗酸劑，一般手術無風險存在者或可以進食者(無術后禁食)不宜應用PPI。依據(jù)各國指南，可考慮應用PPI的臨床指征包括：(1)具有圍術期高危險因素之一(機械通風≥48 h；凝血功能障礙者，血小板計數(shù)≤50×109/L或國際標準化比值≥1.5)預防性應用PPI，盡可能涵蓋出血危險期，渡過風險期立即停用；(2)用于手術持續(xù)時間≥4 h、應急狀態(tài)并發(fā)急性黏膜損傷、胃手術后引起的上消化道出血者；(3)用于重癥疾病，如腦出血、顱腦外傷、嚴重創(chuàng)傷、燒傷(燒傷面積≥35%)、脊髓損傷、膿毒癥、臟器移植、肝腎衰竭、重度黃疸、多器官衰竭、合并休克或持續(xù)低血壓、重癥急性胰腺炎者；(4)用于全身麻醉及大手術后昏迷以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者；(5)用于長期服用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、大劑量糖皮質激素可能引起潰瘍和出血的高危人群；(6)用于1年內有消化道出血史者；(7)用于胃內低pH者(pH≤1.3)；(8)用于高齡者(≥65歲)。

3.2.2采用短程、適量給藥：應激性潰瘍和出血的高風險期集中在原發(fā)疾病產(chǎn)生的3～5 d內，少數(shù)人可遷延至2周，一旦風險解除，無須長程持續(xù)應用PPI。(1)術后患者應盡早進食，以中和胃酸和建立胃腸黏膜的保護屏障。(2)預防性應用PPI一般1日1次給藥，老年肝功能異常、大量失血、嚴重創(chuàng)傷、重大手術者必須維持胃內pH=4.0～6.0者，則可補充1次或1日2次給藥。(3)高危人群預防應激性潰瘍發(fā)生，口服常規(guī)劑量PPI 1日1次即可，不能口服給藥者方可考慮靜脈用藥，劑量和方法同前。(4)術前預防性應用PPI可在擬定術前1 d內給藥；對于存在2個以上高危因素的危重癥患者，建議靜脈給予PPI，以使胃內pH迅速上升至4.0以上。(5)預防性用藥療程以患者停止機械通氣、可耐受腸內營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉、臨床出血風險降低或轉出重癥監(jiān)護病房為限，但對于存在高胃酸分泌情況[如頭顱手術、嚴重燒傷(燒傷面積≥30%)等]的患者，建議用藥至患者能進食滿足所需營養(yǎng)時停藥，必須避免無充分必要的長程用藥。

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Analysis on Application Trend and Related Problems of Proton Pump Inhibitors in the National Hospital System during 2010-2013

YIN Gang1, ZHANG Shige2

(1.Dept.of Pharmacy, Health Service Center of Fangshan Liulihe Community, Beijing 102403, China； 2.Dept.of Pharmacy,the Fourth Clinical Medical College of Peking University，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the application status, trend, and risks of proton pump inhibitors. METHODS: The application status and trend were summarized and analyzed and the risks were investigated through looking up the clinical application data of proton pump inhibitors in the national hospitals and retrieving the related domestic and international literatures. RESULTS: The consumption sum of drugs in the national digestive system was 26.75 billion yuan, with 395 categories; among which there were 6 categories of proton pump inhibitors, with consumption sum of 6.78 billion yuan, accounting for 25.35% of the total consumption sum. The DDDs of oral proton pump inhibitors increased more significantly than the injections during 2010-2013, the consumption sum of the injections were higher than that of oral prescriptions. Meanwhile, omeprazole and pantoprazole were the main application drugs, and the amplification of DDDs, consumption sum of esomeprazole and lansoprazole were relatively high. The main problems of clinical application of proton pump inhibitors were performed as over indications, over dosage and treatment course, improper selection of solvent, incorrect administration time and improper drug combination, etc. CONCLUSIONS: It is necessary to strengthen the supervision of application of proton pump inhibitors in clinic, formulate the related guide principles for application of proton pump inhibitors, balance the benefit of patients over the possible risks, so as to ensure the best scheme of medication and promote the rational application of proton pump inhibitors.

KEYWORDSProton pump inhibitors; Application trend; Over indications; Risks

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床抗腫瘤藥。E-mail：yanglei851005@163.com

中圖分類號R975+.6

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)06-0817-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.035

(收稿日期：2016-03-28)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：gxghome@126.com

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：dlysmysm@163.com