重組人干擾素α1b注射液霧化吸入輔助治療嬰幼兒毛細支氣管炎療效和安全性的系統評價

陳　燦，馬麗萍，張　蕾，沈司京，翟所迪

(1.北京大學第三醫院藥劑科，北京　100191； 2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京　100191； 3.北京大學首鋼醫院藥劑科，北京　100144)

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·用藥評價·

重組人干擾素α1b注射液霧化吸入輔助治療嬰幼兒毛細支氣管炎療效和安全性的系統評價

陳燦1，2*，馬麗萍3，張蕾2，沈司京2，翟所迪1#

(1.北京大學第三醫院藥劑科，北京100191； 2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京100191； 3.北京大學首鋼醫院藥劑科，北京100144)

摘要目的：系統評價重組人干擾素α1b注射液霧化吸入輔助治療嬰幼兒毛細支氣管炎的有效性和安全性，為臨床治療提供循證醫學參考。方法：計算機檢索PubMed、Medline、EMBase、Cochrane圖書館、維普中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫等，檢索重組人干擾素α1b注射液霧化吸入治療嬰幼兒毛細支氣管炎的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，提取數據并進行方法學質量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行文獻薈萃(Meta)分析。結果：共納入24個RCT，合計2 961例患兒。Meta分析結果顯示：觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組(RR=1.20，95%CI=1.16～1.24，P<0.000 01)，觀察組患兒的治愈率明顯高于對照組(RR=1.37，95%CI=1.27～1.46，P<0.000 01)，觀察組患兒的住院時間明顯短于對照組(MD=-1.67，95%CI=-2.65～-0.69，P=0.000 8)，觀察組患兒的臨床癥狀(如咳嗽，喘息等)和體征緩解或消失時間明顯短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組患兒藥品不良反應發生情況的差異無統計學意義(P>0.05)。結論：在常規治療的基礎上使用重組人干擾素α1b注射液霧化吸入，有利于增強毛細支氣管炎的治療效果，可以顯著縮短住院時間、提高治愈率，且未見嚴重不良反應。但受納入研究質量的局限，該結論有待大樣本、高質量、多中心的RCT進一步驗證。

關鍵詞干擾素α1b； 毛細支氣管炎； 嬰幼兒； 系統評價； Meta分析

毛細支氣管炎為嬰幼兒較常見的病毒性下呼吸道感染，呼吸道合胞病毒是其最常見的病原體，也是最易引起重癥下呼吸道感染的病原體[1-3]。毛細支氣管炎主要發生于2歲以下的嬰幼兒，峰值發病年齡為2～6月齡，國內尚缺乏公認的針對其病因的有效藥物[4-6]。干擾素是機體在感染病毒后產生的重要細胞因子，具有抗病毒和免疫調節雙重作用[6-7]。干擾素有不同的亞型，其中，干擾素α1b是我國人群主要的抗病毒亞型[8]。近年來，已有不少研究報道了重組人干擾素α1b注射液霧化吸入治療嬰幼兒毛細支氣管炎的療效，但目前還沒有“在常規治療的基礎上聯合應用重組人干擾素α1b注射液霧化吸入輔助治療患兒毛細支氣管炎的療效與安全性”的系統評價，因此，本研究通過檢索相關隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)并進行文獻薈萃(Meta)分析，以期為臨床決策提供循證醫學證據。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1研究類型：國內外公開發表的RCT，文種不限。

1.1.2研究對象：毛細支氣管炎患兒，所有患兒均符合《諸福棠實用兒科學》中毛細支氣管炎相關診斷標準[9]。

1.1.3干預措施：對照組患兒使用常規對癥治療，或加0.9%氯化鈉注射液霧化吸入，或加其他抗病毒藥；治療組患兒在常規對癥治療的基礎上加用或將其他抗病毒藥換成重組人干擾素α1b注射液霧化吸入治療。

1.1.4結局指標：(1)主要結局指標為總有效率、治愈率。(2)次要結局指標包括住院時間、臨床癥狀(喘憋、咳嗽)緩解或消失時間、肺部體征[啰音(和)或哮鳴音]消失時間、藥品不良反應發生情況。

1.1.5排除標準：排除非霧化吸入重組人干擾素α1b注射液(如肌內注射)治療毛細支氣管炎患兒的研究；重復發表的文獻；數據資料不完整或有錯誤的文獻。

1.2文獻檢索

1.2.1數據庫：計算機檢索PubMed、Medline(Pudmed)、EMBase(ovid)、Cochrane圖書館、維普中文科技期刊數據庫、中國知網、萬方數據庫，中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限均為建庫起至2015年11月。

1.2.2檢索策略：英文檢索詞為：“interferon AND bronchiolitis”；中文檢索詞為：“干擾素AND毛細支氣管炎”“運德素AND毛細支氣管炎”“賽若金AND毛細支氣管炎”。其中，“運德素”和“賽若金”為重組人干擾素α1b注射液的商品名。

1.3文獻質量評價

由2位研究者獨立評價納入研究的方法學質量。采用Cochrane手冊5.2.9針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。評價過程中有任何分歧，通過討論達成一致。

1.4資料提取

由2位研究者獨立提取資料，交叉核對，有分歧時討論解決。主要提取的資料包括：文獻的基本特征，如文題、年份、出處、研究者姓名等；納入文獻研究對象的基本資料(平均年齡、病例數)、干預措施和結局指標等。

1.5統計學方法

應用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)或相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)為效應指標；計量資料采用均數差(MD)或標準均數差(SMD)及其95%CI為效應指標，檢驗水準為α=0.05。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，若各研究結果間無統計學異質性(P≥0.1，I2<50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性[P<0.1和(或)I2≥50%]，則分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，若存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。如果納入研究數量≥9個，則通過觀察漏斗圖是否對稱判斷是否存在發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果

初檢獲得相關文獻558篇，通過排除重復文獻，閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標準的534篇，最終納入24篇文獻[5，8，10-31]，試驗地點均為我國，合計2 961例患者，其中觀察組1 496例，對照組1 465例。

2.2納入文獻的基本特征

各研究所納入的研究對象均符合毛細支氣管炎的相關診斷標準，且各研究對象均給予止咳平喘、抗感染、吸氧吸痰、改善通氣功能和防治并發癥等常規對癥支持治療加或不加支氣管擴張劑。對照組患兒治療方案：6項研究[10-11，19，21，23，28]中患兒僅接受常規對癥支持治療，未報道具體治療方案；8項研究[5，13，15，17，20，22，25，27]使用利巴韋林或病毒唑加或不加0.9%氯化鈉注射液霧化吸入治療(其中1項研究[27]加入布地奈德混懸液同時霧化吸入，1項研究[25]加入糜蛋白酶和地塞米松同時霧化吸入)；1項研究[18]使用利巴韋林加5%葡萄糖注射液靜脈滴注治療；4項研究[16，24，26，29]使用0.9%氯化鈉注射液霧化吸入治療；5項研究[8，12，14，30-31]使用支氣管擴張劑加布地奈德加或不加0.9%氯化鈉注射液霧化吸入治療。所有研究的觀察組患兒均在對照組基礎上加用或將抗病毒藥利巴韋林(或病毒唑)換成重組人干擾素α1b注射液霧化吸入治療，其中3項研究[8，30-31]中觀察組設置了高低劑量組，綜合其結果，從有效性、安全性和經濟性方面考慮，納入低劑量組的患兒作為研究對象。各項研究中重組人干擾素α1b注射液的用量：10項研究[8，10，14-16，20，22-23，30-31]的用量為1次2 μg/kg，1日2～3次；5項研究[13，24，26-27，29]的用量為1次1 μg/kg，1日2次；6項研究[5，11，19，21，25，28]用量為1次5～10 μg/kg，1日1～2次；其余研究的用量分別為1次4 μg/kg、1日2次[12]、1次0.5 μg/kg、1日2次[17]、1次3 μg/kg、1日3次[18]。除1項研究[5]未提及重組人干擾素α1b注射液的療程外，其余研究的療程分別為5～7 d[8，10-16，18-24，26-27，29-31]、3～5 d[17，25，28]。24項研究中，有7項研究[10，19，21-23，28，30]采用氧氣驅動霧化吸入，2項研究[5，18]采用超聲霧化吸入，7項研究[13-15，20，24，26，29]采用空氣壓縮霧化吸入，8項研究[8，11-12，16-17，25，27，31]未提及相關的霧化吸入方式。

2.3納入研究的偏倚風險評價

4篇文獻[8，12，17，23]具體描述了隨機化方法，1篇文獻[8]報道了病例失訪情況，23篇文獻[5，10-31]的結構數據具有完整性，24篇文獻[5，8，10-31]不清楚是否實施分配隱藏以及是否對受試者和執行者實施盲法，24篇文獻[5，8，10-31]不清楚是否選擇性報告研究結果，其他偏倚來源也不清楚。

2.4Meta分析結果

2.4.1總有效率：14項研究[10-15，17，20，22，24-25，28，30-31]報道了2組患兒的總有效率，觀察組和對照組分別納入972例和959例患兒。各研究間無統計學異質性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.20，95%CI=1.16～1.24，P<0.000 01)，見圖1。

2.4.2治愈率：12項研究[10-12，15，17，19，20，23，27-28，30-31]報道了2組患兒的治愈率，觀察組和對照組分別納入患兒756例和749例。各研究間無統計學異質性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，觀察組患兒的治愈率明顯高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.37，95%CI=1.27～1.46，P<0.000 01]，見圖2。

2.4.3住院時間：13項研究[5，13-16，20-22，24-26，28，31]報道了2組患兒的住院時間，觀察組和對照組分別納入患兒808例和790例。各研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，觀察組患兒的住院時間明顯短于對照組，差異有統計學意義(MD=-1.67，95%CI=-2.65～-0.69，P=0.000 8)，見圖3。

2.4.4臨床癥狀或體征消失或緩解時間：Meta分析結果顯示，觀察組患兒的臨床癥狀或體征消失或緩解時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.4.5藥品不良反應發生情況：17項研究[5，8，12-14，17，19-22，24-26，28-31]報道了藥品不良反應發生情況，其中14項研究[5，13-14，17，19-22，24-26，28-30]中觀察組和對照組患兒均無藥品不良反應發生，其余3項研究[8，12，31]間無統計學異質性(P=0.59，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，2組患兒藥品不良反應發生情況的差異無統計學意義(RR=0.71，95%CI=0.23～2.20，P=0.55)，見圖4。

圖1　2組患兒總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1　Meta-analysis forest plot of total effective rate in two groups

圖2　2組患兒治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 2　Meta-analysis forest plot of cure rate in two groups

圖3　2組患兒住院時間比較的Meta分析森林圖Fig 3　Meta-analysis forest plot of length of hospital stay in two groups

結局指標納入研究/個病例數統計效應模型MD(95%CI)/dP咳嗽消失時間19[8,10-13,17-20,22-26,27-31]2515隨機效應模型-1.83(-2.16～-1.50)<0.00001喘憋消失時間11[8,11-14,16,19,25,29-31]1668隨機效應模型-1.41(-1.79～-1.02)<0.00001肺部啰音消失時間12[5,8,11-12,14,16,18,20,22,25,27,29]1497隨機效應模型-1.81(-2.35～-1.27)<0.00001哮鳴音消失時間11[8,10-11,13,15,17,24,26-28,30]1368隨機效應模型-1.21(-1.49～-0.94)<0.00001退燒時間8[5,12,16-18,20,28-29]1092隨機效應模型-1.69(-2.14～-1.24)<0.00001喘憋緩解時間8[10,15,17,19,21-23,28]831隨機效應模型-1.37(-1.63～-1.11)<0.00001氣促緩解時間3[5,20,27]200隨機效應模型-1.25(-2.26～-0.24)0.02氣促消失時間2[24,26]262固定效應模型-1.39(-1.76～-1.02)<0.00001

圖4　2組患兒藥品不良反應發生情況比較的Meta分析森林圖Fig 4　Meta-analysis forest plot of incidence of adverse drug reactions in two groups

2.5發表偏倚分析

以總有效率為指標，繪制倒漏斗圖，結果顯示，倒漏斗圖對稱性較好，提示結果受發表偏倚影響的可能性較小，見圖5。

圖5　總有效率的倒漏斗圖Fig 5　Inverted funnel plot of total effective rate

本系統評價共納入24個RCT(其中1個為多中心研究[8])，4個研究[8，12，17，23]采用隨機數字表進行分組，其余研究未描述具體隨機方法；所有研究均未提及分配隱藏和盲法。1個研究[8]報告了退出病例數，但有受試患兒脫落的研究[8]未進行意向性分析。納入的文獻總體質量不高，尚缺乏大樣本、多中心的高質量臨床研究。

3.2納入文獻的異質性

本系統評價納入的文獻存在一定的臨床異質性，如對照組用藥、使用的霧化吸入裝置類型、重組人干擾素α1b注射液的劑量、霧化液體積、霧化時間和次數均存在差異，且部分次要結局指標，如住院時間和臨床癥狀或體征緩解或消失時間的Meta分析結果存在顯著的統計學異質性，雖進一步對重組人干擾素α1b注射液的用量、霧化液體積、霧化時間、對照組用藥、霧化吸入頻率和霧化裝置進行亞組分析，但不能完全消除研究間的異質性，因此，需謹慎看待這部分結果。

3.3臨床療效和安全性評價

本系統評價結果顯示，采用重組人干擾素α1b注射液霧化吸入輔助治療的觀察組患兒的總有效率、治愈率均明顯高于對照組，差異有統計學意義，說明在常規治療的基礎上加用霧化吸入重組人干擾素α1b注射液，可以提高嬰幼兒毛細支氣管炎的治療效果。其他次要結局指標，如住院時間，喘息、咳嗽緩解或消失時間和肺部濕性啰音或哮鳴音消失時間，觀察組患兒均明顯短于對照組，但研究間亦有顯著的統計學異質性，結論需謹慎看待。本系統評價納入的24個RCT中，有17項研究[5，8，12-14，17，19-22，24-26，28-31]對藥品不良反應進行了報道，其中14項研究[5，13，14，17，19-22，24-26，28-30]中觀察組和對照組均無藥品不良反應發生。余下3項研究[8，12，31]：1項研究[31]中觀察組1例患兒發生發熱反應，予以物理降溫，1 d后好轉；1項研究[8]中對照組3例患兒發生腹瀉、2例患兒發生發熱，觀察組2例患兒發生腹瀉、1例患兒發生發熱；1項研究[12]中對照組1例患兒發生輕度腹瀉，但未影響治療，自行緩解。2組患兒藥品不良反應發生情況的差異無統計學意義(P>0.05)，且均未發現嚴重的藥品不良反應，說明重組人干擾素α1b注射液用于嬰幼兒毛細支氣管炎具有較好的安全性。

3.4不足之處和局限性

(1)納入的文獻總體質量不高，故結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證；(2)納入的各項研究所使用的重組人干擾素α1b注射液的劑量、對照組用藥、霧化裝置、霧化液體積、霧化時間和霧化頻率不一致，研究間存在明顯的異質性。

總之，現有證據顯示，在常規治療的基礎上加用重組人干擾素α1b注射液霧化吸入輔助治療，可以提高嬰幼兒毛細支氣管炎的治療效果，并可顯著縮短患兒的住院時間和臨床癥狀或體征緩解或消失時間，且未見嚴重藥品不良反應發生。鑒于研究間存在顯著的臨床異質性，今后還需進一步細化研究重組人干擾素α1b注射液的劑量、霧化頻率、霧化裝置、對照組用藥和霧化液體積等的影響，以期為臨床提供更佳的證據。

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Efficacy and Safety of Recombinant Human Interferon α1b Injection Inhaling as Adjuvant Therapy for Bronchiolitis in Infants: A Systematic Review and Meta-analysis

CHEN Can1，2，MA Liping3，ZHANG Lei2，SHEN Sijing2，ZHAI Suodi1

(1.Dept.of Pharmacy, Peking University the Third Hospital, Beijing 100191, China; 2.Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China; 3.Dept.of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically assess the efficacy and safety of recombinant human interferon α1b injection inhaling as adjuvant therapy for bronchiolitis in infants, so as to provide reference of evidence-based medicine for the clinical treatment. METHODS: Randomized controlled trails (RCTs) of interferon α1b inhaling for bronchiolitis in infants were searched through PubMed, Medline, EMBase, Cochrane library, VIP, CNKI, WanFang Database and CBM; RCTs were selected according to the inclusion and exclusion criteria. Related data were extracted and the meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. RESULTS: 24 RCTs were involved, including 2 961 patients. The meta-analysis revealed that the total effective rate of the observational group was higher than that of the control group(RR=1.20，95%CI=1.16-1.24，P<0.000 01)，and the cure rate was also higher than that of the control group(RR=1.37，95%CI=1.27-1.46，P<0.000 01); in addition, compared with control group, the observational group had a significantly shorter mean length of hospital stay(MD=-1.67，95%CI=-2.65 --0.69，P=0.000 8); and the remission or disappearance time of clinical symptoms (such as cough, wheezing, etc.) and signs in the observational group were significantly shorter than that in the control group, with statistically significant difference(P<0.05). There was no significant difference in incidence of adverse drug reactions between two groups(P>0.05). CONCLUSIONS: On the basis of conventional treatment, the use of interferon α1b atomization inhalation is conducive to improve the treatment effects for bronchiolitis in infants, which can significantly shorten the length of hospital stay, improve the cure rate with no severe adverse drug reactions. However, by the limitations of the quality of studies, the conclusion remains to be further verified by high quality, large samples and multiple center RCTs.

KEYWORDSInterferon α1b; Bronchiolitis; Infants; Systematic review; Meta-analysis

3討論

3.1文獻質量和證據強度

#通信作者：主任藥師，教授，博士生導師。研究方向：臨床藥學與藥物評價。E-mail：zhaisuodi@163.com

中圖分類號R977

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)06-0806-05

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.032

(收稿日期：2015-12-22)

*碩士研究生。研究方向：臨床用藥評價與合理用藥。E-mail：xiaogua_yu@163.com