曲美他嗪聯合前列地爾對下肢動脈硬化閉塞癥患者內皮細胞功能的影響

初麗敏，魏樹林，王曉靜，黃　芩，曹　利

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曲美他嗪聯合前列地爾對下肢動脈硬化閉塞癥患者內皮細胞功能的影響

初麗敏，魏樹林，王曉靜，黃芩，曹利

石家莊市第三醫院老年病科，石家莊 050000

[摘要]目的探討曲美他嗪聯合前列地爾對下肢動脈硬化閉塞癥患者內皮細胞功能的影響。方法選取2014年11月至2015年9月在我院老年病科收治的下肢動脈硬化閉塞癥患者120例，隨機分為觀察組和對照組，每組60例。對照組給予前列地爾脂微球10 μg加入0.9%氯化鈉100 mL中靜脈滴注，1次/d，2周為1個療程，連續2個療程。觀察組在對照組的基礎上口服曲美他嗪30 mg/次，3次/d，2周為1個療程，連續2個療程。觀察并評價兩組的臨床療效。結果治療前對照組和觀察組的內皮脂酶(Endothelial lipase，EL)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、NO濃度、CEC計數分別為(68.2±6.71)、(70.6±6.13)ng/L，(2.91±1.69)、(3.01±1.48)mg/L，(52.28±5.45)、(51.92±5.30)μmol/L，7.78±3.71、7.98±3.1，治療后兩組分別為(62.9±6.21)、(61.4±6.22)ng/L，(2.4±1.41)、(2.37±1.19)mg/L，(57.26±5.92)、(58.26±5.73)μmol/L，5.78±2.19、14.10±1.60，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組股淺動脈、脛后動脈、足背動脈的血流灌注均有改善，但觀察組改善更明顯(P<0.05)。結論曲美他嗪聯合前列地爾能夠改善下肢動脈硬化閉塞癥患者的內皮細胞功能，值得臨床上推廣應用。

[關鍵詞]曲美他嗪；前列地爾；下肢動脈硬化閉塞癥；內皮細胞

0引言

下肢動脈硬化閉塞癥的主要病理基礎為動脈粥樣硬化，即動脈粥樣硬化累及下肢動脈引起下肢動脈的慢性閉塞，以髂總動脈、腘動脈、股淺動脈為主。臨床上以下肢肢體缺血為主要表現。有報道，下肢動脈硬化閉塞癥在60歲以上人群中的患病率較高，可達15.7%[1]。下肢動脈硬化閉塞癥早期約82%的患者無臨床癥狀，僅18%的患者可有間歇性跛行癥狀[2]，因此早期診斷較為困難。當患者出現壞疽、潰瘍等癥狀時，已承受巨大的痛苦及負擔。有研究表明，下肢動脈硬化閉塞癥患者合并心肌梗死、心腦血管事件的幾率明顯升高[3]。因此，早期的藥物干預非常重要。本研究觀察曲美他嗪聯合前列地爾對下肢動脈硬化閉塞癥患者內皮細胞功能的影響，旨在為兩藥聯用治療下肢動脈硬化閉塞癥提供依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年11月至2015年9月我院老年病科收治的下肢動脈硬化閉塞癥患者120例，隨機分為2組。按數字法進行分組，單數60例為觀察組，復數60例為對照組。兩組患者的性別比、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、內皮脂酶(EL)比較見表2，病變情況比較見表3。入組標準：①符合下肢動脈硬化閉塞癥的診斷標準[4]；②超聲或者血管造影檢查結果符合下肢動脈狹窄或閉塞的診斷；③踝臂指數(ABI)≤0.9；④具有肢體缺血的臨床表現，如早期：間歇性跛行，遠側動脈搏動減弱或消失；后期：靜息痛、皮溫低、發紺、壞疽、潰瘍等；⑤Fontaine臨床分期標準[5]。

表1　兩組患者一般情況比較(例，%)

表2　兩組患者生化指標比較(mmol/L)

表3　兩組患者病變情況比較(例，%)

1.2方法兩組患者入院后積極控制及處理易患因素。低鹽、低脂飲食，患有糖尿病的患者給予糖尿病飲食；戒煙戒酒。根據病情及治療指南給予降壓、降脂、降糖，阿托伐他汀鈣穩定斑塊，阿司匹林抗血小板等常規治療；康復科專業醫師指導下肢鍛煉，促進建立側支循環。對照組給予前列地爾脂微球(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字：H20059787)10 μg加入0.9%氯化鈉100 mL靜脈滴注，1次/d，2周為1個療程，連續2個療程。觀察組在對照組的基礎上給予曲美他嗪[施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準字:H20055465]口服30 mg/次，3次/d，2周為1個療程，連續2個療程。療程結束后評價療效。

1.3觀察指標①肢體血流灌注指標：患肢動脈血管峰值流速、血流量。治療前后用SSI-5000型多普勒超聲儀檢查股淺動脈、足背動脈、脛后動脈血管峰值流速、血流量，病變為雙側時，測量取兩側患肢平均值[6]。②血液標本：一般需在安靜狀態下采集標本，避免緊張、恐懼、激動。抽血前1 d不吃過于油膩、高蛋白食物，切忌飲酒。抽血前1 d晚8∶00以后應禁食，當天早7∶00～9∶00采血。

1.3.1CEC測定分離淋巴細胞：將2 mL抗凝血(EDTA鹽抗凝)，以3 500 r/min離心10 min。用巴氏滴管或吸管將上層血漿吸出，剩約1 mL血細胞層，在血細胞層中加入1∶1體積，即約1 mL滅菌生理鹽水,混勻。將與生理鹽水混合的血細胞緩慢加入淋巴細胞分離液液面上，然后以1 500 r/min，離心20 min(離心機要求水平轉頭)。可以看到液體分為3層,在中間層和上層交界處即白細胞層，用巴氏滴管或移液器收集界面上的白細胞層，放入滅菌的1.5 mL EP離心管中，以10 000 r/min離心5 min，吸掉上清?？梢姲咨某恋恚戳馨图毎麑印?/p>

觀察統計CEC：取1.5 mL淋巴細胞分離液置于離心管中，加入1 mL肝素鈉，1 800 r/min離心15 min，棄去上層，盡量取出全部第2層環狀乳白色淋巴細胞層，加PBS液混勻，1 300 r/min離心5 min，棄上清液，取下層細胞懸液，滴于血細胞計數池中，光鏡下計數9個大方格的CEC數，同一標本計數4次，取平均值(單位為cells/0.9 μL)。

1.3.2其他指標檢測內皮脂酶：人內皮脂肪酶(EL/LIPG)酶聯免疫吸附測定試劑盒由伊萊瑞特生物科技有限公司提供，采用雙抗體夾心ELISA法測定。hs-CRP的檢測采用超敏免疫比濁法測定，拜耳2400全自動生化分析儀上檢測。NO水平測定：采用化學法測定血清中的NO含量。

2結果

2.1兩組患者患肢血流灌注比較見表4。

2.2兩組患者內皮細胞功能檢測比較見表5。

表4　兩組患者治療前后下肢動脈血管彩超結果比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

表5　兩組患者內皮細胞功能檢測比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

3討論

動脈硬化閉塞癥是一種全身性疾病。近年來，隨著各種危險因素的增加，其發病率也逐年增加，年死亡率高達4%～6%[7]。下肢動脈硬化閉塞癥的發病機制尚不清楚,涉及多種機制及因子，如脂質代謝、血管平滑肌細胞的過度增殖、遷移、內皮細胞損傷及增生、炎癥反應、血管彈性回縮、動脈內膜增生等。①血管內膜的損傷是血栓形成的常見和重要的原因。損傷后，內皮下膠原暴露，血小板和凝血因子被激活，外源性凝血途徑激活。活化的血小板通過粘附反應、釋放反應、聚集反應等過程，促成血栓形成。②炎癥反應參與了下肢動脈硬化閉塞的形成。炎細胞浸潤，炎性因子釋放，炎細胞及細胞因子可以導致平滑肌細胞基因的異常表達，平滑肌細胞遷移增生,最終使內膜增厚、血管重塑[8]。

前列地爾注射液是載體制劑，將前列地爾包裹在脂微球中，激活腺苷酸環化酶，使環磷酸腺苷水平升高，抑制血栓素A2釋放，血小板聚集下降，抑制動脈粥樣硬化形成[9]。同時能夠改善微循環，改善低氧血癥，是目前治療下肢動脈硬化閉塞癥的有效藥物[10]。

鹽酸曲美他嗪是一種3-酮酞基輔酶A硫酶抑制劑，可直接抑制通過脂肪氧化磷酸化供能的途徑，間接刺激通過葡萄糖氧化磷酸化的途徑，能增加骨骼肌的葡萄糖代謝，提高骨骼肌對氧的利用效率，提高患者的運動耐量，抗肌肉缺血，保護缺血細胞，可延長外周動脈疾病患者的最遠步行距離[11]。鹽酸曲美他嗪對缺血心肌細胞具有良好的抗缺血、抗缺氧作用，可調控細胞代謝，目前已廣泛應用于臨床。近年研究發現，鹽酸曲美他嗪片20 mg,3次/d口服3周，還可使血漿NO升高、EL下降、血流介導血管內皮舒張功能增強，提高患者的運動耐量，緩解臨床癥狀[11]。研究表明，鹽酸曲美他嗪與其他藥物聯合應用，可以改善缺血性心肌病患者的內皮功能，且20 mg/次、3次/d口服4周起效[12]。本研究中，觀察組與對照組相比，血流灌注改善更明顯。

EL是一種三酰甘油脂肪酶，其不僅通過影響HDL-C的代謝，還可能通過其他途徑，如影響炎癥反應、直接影響平滑肌細胞等途徑，參與動脈粥樣硬化(AS)的形成。EL由血管內皮細胞表達并分泌，局部擴散，作用于血管的周圍。正常血管內皮細胞分泌的EL極少，而動脈粥樣硬化斑塊中的內皮細胞、平滑肌細胞及巨噬細胞可大量表達EL[13]。hs-CRP是非特異性炎癥反應中最為敏感的炎癥因子，通過多種途徑參與動脈粥樣硬化的形成，是反映動脈粥樣硬化炎癥和預測心血管事件發生的最可靠指標[14]。CEC是指在外周血中可見的血管內皮細胞，是活體內唯一直接反映血管內皮損傷的標志物[15]。NO由血管內皮細胞分泌，是內皮保護因子，能夠阻止動脈粥樣硬化的發展[16]。本研究表明，治療后，兩組患者EL、hs-CRP濃度均降低，NO濃度均升高，CEC計數下降，差異有統計學意義，且兩組各項指標變化的幅度不同，差異有統計學意義。

綜上所述，曲美他嗪聯合前列地爾能夠改善下肢動脈硬化閉塞癥患者的內皮細胞功能,這為曲美他嗪與前列地爾聯合用藥治療下肢動脈硬化閉塞癥患者提供了依據。

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Effect of trimetazidine combined with alprostadil on function of endothelial cells in patients with lower limb arteriosclerosis obliterans

CHU Li-min,WEI Shu-lin,WANG Xiao-jing,HUANG Qin,CAO Li

(Department of Geriatrics,Shijiazhuang No.3 Hospital,Shijiazhuang 050000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of trimetazidine combined with alprostadil on function of endothelial cells of patients with lower limb arteriosclerosis obliterans.MethodsTotally 120 patients admitted to our hospital from November 2014 to September 2015 were randomly divided into control group and observation group,60 cases in each group.Control group was treated with prostaglandin E1 10 μg+0.9% sodium chloride 100 mL by intravenous injection,once daily with 2 weeks as a treatment course.Observation group was orally given trimetazidine,30 mg per time,3 times daily with 2 weeks as a treatment course for 2 courses.The clinical effect of the two groups were observed and evaluated.ResultsThe endothelial lipase (EL),hs-CRP,concentration of NO,and count of CEC of control group and observation group were (68.2±6.71) and (70.6±6.13)ng/L,(2.91±1.69) and (3.01±1.48)mg/L,(52.28±5.45) and (51.92±5.30)μmol/L,(7.78±3.71) and (7.98±3.1) before treatment,and they were(62.9±6.21) and (61.4±6.22)ng/L,(2.4±1.41) and (2.37±1.19)mg/L,(57.26±5.92) and (58.26±5.73)μmol/L,(5.78±2.19) and (14.10±1.60) after treatment,there being significant differences between the two groups (P<0.05).The blood perfusion of the superficial femoral artery,posterior tibial artery and the dorsal artery of the foot in the two groups was improved,and the perfusion in observation group were improved more significantly (P<0.05).ConclusionTrimetazidine combined with is lprostadil can improve the function of endothelial cells in patients with lower limb arteriosclerosis obliterans,and it is worthy of clinical application.

Key words：Trimetazidine;Alprostadil;Lower limb arteriosclerosis obliterans;Endothelial cells

收稿日期：2015-10-26

基金項目：2014年石家莊市市直醫療衛生計生單位科學技術研究與發展指導計劃課題(141463003)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606022