阿格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效和安全性分析

翁　洋，王吉魁，宋雨凌，唐寅思，李　妍，鄭方平，李春麗，周一軍*

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阿格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效和安全性分析

翁洋1a，王吉魁2，宋雨凌1b，唐寅思1a，李妍1c，鄭方平1b，李春麗1b，周一軍1b*

1.中國醫科大學附屬第四醫院a.消化科，b.內分泌科，c.急診科，沈陽 110032；2.遼寧電力中心醫院普外科，沈陽 110057

[摘要]目的探討阿格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的療效及安全性。方法100例2型糖尿病合并NAFLD患者隨機分為2組，在生活方式干預治療的基礎上，治療組給予二甲雙胍500 mg，3次/d口服，阿格列汀25 mg，1次/d口服。對照組給予二甲雙胍500 mg，3次/d口服。治療20周后，根據體征、肝臟彩超和各項生化指標判斷兩組患者的療效，記錄不良事件。結果治療后，兩組患者各項指標明顯改善(P<0.05)；與對照組比較，治療組肝酶、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數、三酰甘油改善更明顯(P<0.05)。治療組患者的脂肪肝治療有效率高于對照組(80% vs.32%，P<0.01)。兩組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論阿格列汀聯合二甲雙胍能明顯改善脂肪肝及代謝綜合征，是一種新型、安全、有效的T2DM合并NAFLD的治療方案。

[關鍵詞]阿格列汀；二甲雙胍；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝

0引言

2型糖尿病(T2DM)已成為全球范圍內發病率增長最快的疾病之一。歐洲糖尿病研究協會(EASD)和美國糖尿病協會(ADA)指南共同提出，T2DM治療的目的：首先，將患者血糖控制在正常水平；其次，對患者的肥胖、血脂異常、高血壓等危險因素進行有效控制[1]。近年來大量研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)尤其是合并T2DM的患者血清中存在較高水平的二肽基肽酶(DPP)-4[2]，故DPP-4抑制劑不僅是一類新型的降糖藥，還可以改善T2DM合并NAFLD患者的肝功能及肝纖維化的程度[3]，并已有相關文獻報道西格列汀及利格列汀在此方面的療效及應用。本研究應用阿格列汀聯合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者，評估其療效及安全性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取在中國醫科大學附屬第四醫院2014年1-12月內分泌科就診的T2DM合并NAFLD患者100例，隨機分為對照組和治療組，每組50例，符合入組標準的患者簽署知情同意書。NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》，該指南是由2010年中華醫學會肝臟病學分會提出，并要求根據彩超影像學檢查判定脂肪肝嚴重程度[4]，T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準。所有患者無嚴重的心、腦、肝、腎疾病史，無感染和應激情況，無甲狀腺功能異常及糖尿病急性并發癥病史，既往未服用影響糖代謝和脂代謝的藥物。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法在控制飲食及適當運動的基礎上，對照組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，商品名：格華止，規格：每片500 mg) 500 mg，3次/d口服；治療組給予二甲雙胍500 mg，3次/d口服，同時加服阿格列汀(武田制藥有限公司，商品名：尼欣那，規格：每片25 mg) 25 mg，1次/d。口服療程均為20周。

1.3檢測指標所有患者均在治療前后測體重指數(BMI)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、肝臟彩超，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(空腹血糖×空腹胰島素/22.5)，20周療程結束，復查治療前所測項目，并記錄不良事件。

1.4脂肪肝療效標準顯效：自覺癥狀(食欲不振、腹脹、肝區隱痛)消失，治療后AST、ALT、GGT恢復正常，超聲形態學轉為正常；有效：自覺癥狀消失或減輕，治療后AST、ALT、GGT下降到治療前的2/3以下，超聲顯示遠場回聲衰減好轉；無效：未達到以上有效標準的情況。

2結果

2.1兩組治療前后一般資料比較治療后，兩組BMI、HOMA-IR、FPG、2hPG、HbA1c、AST、ALT、GGT、TC及TG水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組HOMA-IR、HbA1c、AST、ALT、GGT及TG低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者體重指數及生化指標比較

注：#與治療前比較，P<0.05；*與對照組比較，P<0.05

2.2兩組患者脂肪肝療效比較治療后，治療組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組脂肪肝療效比較(例)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.3安全性評估治療期間，治療組發生不良反應6例(12%)，包括上感2例，腹痛2例，便秘2例；對照組發生不良反應4例(8%)，包括頭痛2例，腹痛2例。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

NAFLD的治療主要以生活干預為主，但患者不易堅持及重視。二甲雙胍單獨用于T2DM合并NAFLD患者，對NAFLD療效有限。阿格列汀是一種新的DPP-4抑制劑，我國獲得進口的時間為2013年7月，通過抑制DPP-4來延長體內葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)的作用時間，升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，使低血糖發生率降低且不增加體重，進而減輕IR。此外，其通過調節脂代謝紊亂，改善IR，從而逆轉脂肪肝病變。IR是T2DM合并NAFLD致病的關鍵因素[5]，阿格列汀和二甲雙胍皆為胰島素增敏劑，可以提高胰島素的敏感性，進而改善血脂的水平[6-7]，兩者通過不同且互補的作用機制改善IR而減少肝細胞內脂質沉積，既能有效降糖同時又能改善脂肪肝。

本研究表明，阿格列汀可改善非酒精性脂肪肝，綜合國內外實驗數據及臨床觀察，得出可能的機制：①GLP-1抑制p38/Erk、FN、TGF-β1等信號通路的傳導，尤其是通過激活cAMP活化的蛋白激酶通路，上述信號轉導通路已在動物實驗解析中顯示[8]；DPP-4抑制劑通過以下機制改善NAFLD：增加肝臟過氧化物酶體增殖物，激活受體-α的表達；減少硬酯酰輔酶A去飽和脂肪酶1，減少肝臟脂肪沉積[3]。②GLP-1可以使Bcl-2表達增多。Bax表達減少可調節氧化應激失衡，減少細胞超微結構損傷的效應，抑制或逆轉肝細胞變性、壞死和纖維化的發生，調節肝組織凋亡蛋白表達，從而保護肝細胞[9]。③大量臨床資料顯示，DPP-4類藥物可減輕體重，在一定程度上減輕胰島素抵抗，逆轉非酒精性脂肪肝。

本研究結果顯示，與對照組比較，阿格列汀組的肝酶和彩超影像學改變更顯著，提示阿格列汀能減少脂質在肝細胞內沉積，且阿格列汀組對HbA1c、HOMA-IR、TG改善更明顯，說明阿格列汀能有效改善胰島B細胞功能，不但可減輕IR程度，還能更有效地控制血糖和改善脂代謝紊亂。治療后兩組患者BMI均下降，且組間比較差異無統計學意義。表明阿格列汀與二甲雙胍聯用不會增加低血糖風險。

阿格列汀作用于葡萄糖依賴性胰島素釋放肽及GLP-1。GLP-1可使腸促胰島素失活，活化的腸促胰島素水平增加，胰腺的葡萄糖依賴性胰島素分泌隨之增加，血糖水平降低。2010年6月阿格列汀首次在日本上市使用，FDA 已批準阿格列汀用于治療T2DM。阿格列汀與其他降糖藥聯用降糖等效果更佳，符合目前國際上2型糖尿病的治療：“全面考量綜合治理”的最新理念。但阿格列汀上市時間較短(2013年7月于我國上市)，尚需要臨床進一步驗證。隨著對2型糖尿病發病機制的不斷認識，有待于研究者研發新的具有較高的選擇性、安全性、耐受性、長效性的藥物[10-11]，以更充分地治療糖尿病。

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Efficacy and safety of alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus and nonalcoholic fatty liver disease

WENG Yang1a,WANG Ji-kui2,SONG Yu-ling1b,TANG Yin-si1a,LI Yan1c,ZHENG Fang-ping1b,LI Chun-li1b,ZHOU Yi-jun1b*

(1.a.Department of Digestive,b.Department of Endocrinology,c.Department of Emergency,the Fourth Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110032,China;2.Department of Surgery,Liaoning Electric Power Center Hospital,Shenyang 110057,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy and safety of alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).MethodsTotally 100 patients with T2DM complicated with NAFLD were randomly divided into two groups.Patients in treatment group were treated with metformin (500 mg,three times daily) combined with alogliptin (25 mg,once daily),and patients in control group received metformin (500 mg,three times daily),on the basis of lifestyle intervention therapy for both groups.After treatment of 20 weeks,the therapeutic efficacy was analyzed by synthetic judgment according to physical signs,color Doppler ultrasound and the results of liver and biochemical laboratory examination,and the adverse events were recorded.ResultsAfter treatment,the indexes of patients in both groups were improved significantly (P<0.05);compared with control group,the liver enzyme,glycosylated hemoglobin (HbA1c),insulin resistance index (HOMA-IR) and triglyceride (TG) in treatment group were better improved than control group (P<0.05).The effective rate for fatty liver in treatment group was higher than that of control group,there being significant difference (80% vs.32%,P<0.01).No significant difference was found in adverse events between the two groups (P>0.05).ConclusionAlogliptin combined with metformin is a new kind of safe and effective treatment for T2DM complicated with NAFLD,and it can improve the fatty liver disease and the metabolic syndrome significantly.

Key words：Alogliptin;Metformin;Type 2 diabetes mellitus;Nonalcoholic fatty liver disease

收稿日期：2015-12-21

基金項目：遼寧省自然科學基金(2014021012)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606016