瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征行PCI術患者的miR-155/SHIP-1信號通路及心血管事件的影響

謝文超，李　平，林智海

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瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征行PCI術患者的miR-155/SHIP-1信號通路及心血管事件的影響

謝文超，李平*，林智海

玉林市第一人民醫(yī)院心內科，廣西 玉林 537000

[摘要]目的探討瑞舒伐他汀對行PCI術后急性冠脈綜合征(ACS)患者miR-155/SHIP-1信號通路及心血管事件的影響。方法選取我院行PCI的急性冠脈綜合征患者181例，所有患者隨機分為對照組(91例，給予等量生理鹽水)和瑞舒伐他汀組(90例，PCI術前12 h、2 h分別給予20 mg瑞舒伐他汀)，記錄臨床基線資料。分別于術前及PCI術后24 h取外周血，檢測cTnI、IFN-γ、TNF-α、IL-6水平，以及血清miR-155和外周血單核細胞SHIP-1的mRNA表達，檢測調節(jié)性T細胞(CD4+Foxp3+T)。術后30 d對患者進行隨訪，記錄出現的嚴重心血管不良事件。結果與對照組比較，瑞舒伐他汀組患者cTnI、IFN-γ、TNF-α、IL-6和血清miR-155的表達顯著降低，SHIP-1的mRNA相對表達量及CD4+FoxP3+Treg比例增加(P<0.05)。瑞舒伐他汀組患者術后30 d的嚴重心血管意外事件少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論PCI術前使用負荷劑量瑞舒伐他汀能夠降低ACS患者心血管事件的發(fā)生率，其機制可能與抑制miR-155/SHIP-1信號通路活性相關。

[關鍵詞]急性冠脈綜合征；瑞舒伐他汀；PCI；miR-155/SHIP-1

0引言

隨著人們生活水平的逐漸提高、飲食結構的不合理、生活節(jié)奏加快以及人口老齡化等因素的影響，我國冠心病(Coronary heart disease，CHD)的患病率和死亡率逐年升高[1-2]，已經成為威脅人們健康的嚴重公共衛(wèi)生問題之一[1]。急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)已廣泛應用于ACS的治療[3-5]。目前，miR-155作為理想的標志物，對一些臨床疾病的早期診斷、臨床分型、風險評估、預后判斷等方面具有重要作用[6-7]。本研究觀察瑞舒伐他汀對行PCI術的急性冠脈綜合征患者的血清miR-155及其靶基因SHIP-1及心血管事件的影響，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象本研究選取2011年9月至2014年12月在我院心內科住院的394例PCI術后患者。入組標準：①非ST段抬高型急性冠脈綜合征；②發(fā)病48 h內行冠脈造影。排除標準：①ST段抬高型急性心肌梗死；②急診行冠脈造影；③嚴重肝腎功能異常；④左心射血分數<30%；⑤近期有他汀類藥物使用史。最終入選患者181例，所有入選患者均簽署研究相關知情同意書，并經過本院倫理委員會批準。

1.2研究方法入組患者按照入院時間進行編號并隨機分組，所有患者隨機分為對照組(91例，給予等量生理鹽水)和瑞舒伐他汀組(90例，PCI術前12 h、2 h分別給予20 mg瑞舒伐他汀)。所有患者經冠脈造影確診后行PCI術，術后給予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d。詳細記錄患者的基線資料，分別于術前及PCI術后24 h取外周血，采用雙抗體夾心ELISA法檢測cTnI、IFN-γ、TNF-α和IL-6水平，按試劑盒說明書進行操作(所用試劑、試劑盒均購自美國R&D公司)。同時提取血清檢測miR-155、外周血單核細胞SHIP-1的mRNA表達。術前和術后24 h，取外周血檢測調節(jié)性T細胞(CD4+Foxp3+T)。術后1個月對患者進行隨訪，記錄出現的嚴重心血管不良事件。

2結果

2.1兩組患者一般情況比較兩組患者在性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、心肌梗死史、介入史、血脂水平、血肌酐和藥物治療史方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1、表2。

表1　兩組患者性別比例及基礎疾病等比較(例)

表2　兩組患者生化指標等比較(mmol/L)

2.2兩組患者行造影及PCI術相關情況比較兩組患者在冠心病病變血管(單支、雙支、三支例數)、PCI術靶血管(左前降支、左旋支等例數)、置入支架數目、置入支架直徑和長度、藥物洗脫支架和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑使用方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3、表4。

2.3兩組患者cTnI和相關炎癥因子的比較PCI術前兩組患者的cTnI、IFN-γ、TNF-α和IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PCI術后24 h，瑞舒伐他汀組患者的cTnI、IFN-γ、TNF-α和IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

2.4兩組患者治療前后miR-155/SHIP-1相對表達量的比較PCI術前，兩組血清miR-155/SHIP-1相對表達量及外周血Tregs比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而PCI術后24 h，對照組miR-155高于瑞舒伐他汀組(P<0.05)，SHIP-1低于瑞舒伐他汀組(P<0.05)，瑞舒伐他汀組Tregs分化比例明顯增加(P<0.05)，見表6。

2.5兩組患者嚴重心血管意外情況比較瑞舒伐他汀組出現嚴重心血管意外的例數少于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(19 vs.30，P=0.036)。瑞舒伐他汀組出現心肌梗死、需要血管重建、缺血性中風和支架置入術后血栓形成的例數略少于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

表3　兩組患者冠心病病變血管比較(例)

表4　兩組PCI術相關情況比較(例)

表5　兩組患者cTnI和相關炎癥因子的比較

表6　兩組miR-155/SHIP-1相對表達量及Tregs比較

表7　兩組患者出現嚴重心血管意外比較(例)

3討論

目前經皮冠狀動脈介入治療已經成為急性冠狀動脈綜合征的主要治療方法之一[3,8]。盡管PCI術操作相對安全，但是因操作及缺血再灌注損傷引起的心臟標志物增高的發(fā)生率為5%～40%，影響患者的預后[8-9]。因此，如何提高PCI操作的安全性和減少心肌細胞缺血再灌注損傷是研究的熱點之一[10]。

他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇的合成，改善冠心病患者的預后。近年研究表明，他汀類藥物具有一定的抗炎效果，Link等[11]研究顯示，瑞舒伐他汀能夠引起炎癥細胞的多種改變，如ACS患者的離體細胞、動物模型以及患者的炎癥因子和黏附分子的下降。此外，他汀類藥物對PCI引起的損傷也大有益處。盡管近年來的臨床隨機對照研究發(fā)現，負荷劑量的他汀類藥物能夠減少PCI操作引起的心肌損傷，但這些研究均使用阿托伐他汀[8]。本研究發(fā)現，PCI術前使用負荷劑量的瑞舒伐他汀，能夠降低嚴重心血管意外的發(fā)生率。目前，關于他汀類藥物能夠減輕PCI術后心肌損傷的具體機制尚不清楚。Davignon等[12]研究顯示，其與降脂關系不大，主要與他汀類藥物的多效性相關，即與改善炎癥反應、血管內皮功能、血小板穩(wěn)定性和血栓功能相關。

MiR-155不僅能夠調控免疫反應，還能夠參與各種炎癥過程。此外，miR-155在激活的免疫細胞中表達增加，并且通過調節(jié)免疫細胞分化(如Th1和Tregs)和細胞因子(如TNF-α和IL-6等)的分泌參與調控免疫反應。Banerjee等[13]研究發(fā)現，瑞舒伐他汀能夠快速降低ACS患者T細胞引起的炎癥反應。本研究中，負荷劑量的瑞舒伐他汀能夠減少ACS患者血清miR-155和炎癥因子(IFN-γ、TNF-α和IL-6)，這可能是減少嚴重心血管意外的相關機制。SHIP-1作為miR-155作用的靶點，能夠抑制巨噬細胞引起的炎癥反應。由于miR-155與SHIP-1 mRNA 3′ 端UTR結合，當miR-155增高時，會引起SHIP-1表達的降低[14]。本研究顯示，瑞舒伐他汀降低miR-155水平而增加SHIP-1的水平。近年研究報道，SHIP-1表達的增加能夠促進Tregs的分化。此外，Ke等[15]在1項小鼠模型研究中也發(fā)現，瑞舒伐他汀預處理能夠增加Tregs的聚集，減輕炎癥反應和心肌細胞損傷。本研究發(fā)現，PCI術前應用瑞舒伐他汀，能夠顯著增加CD4+FoxP3+Treg的比值，提示這可能是其抗炎作用的重要機制。

綜上所述，PCI術前使用瑞舒伐他汀，能夠降低ACS患者心血管事件的發(fā)生率，其機制可能與抑制miR-155/SHIP-1信號通路活性相關。

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Effect of rosuvastatin on cardiovascular events and miR-155/SHIP-1 signaling pathway in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention

XIE Wen-chao,LI Ping*,LIN Zhi-hai

(Department of Cardiology,Yulin First People′s Hospital,Yulin 537000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of rosuvastatin on cardiovascular events and miR-155/SHIP-1 signaling pathway in patients with acute coronary syndrome (ACS)undergoing percutaneous coronary intervention.MethodsPatients with ACS undergoing PCI (n=181) were randomized into control group (NS treatment,n=91) and rosuvastatin group (rosuvastatin 20 mg was given at 2 h and 12 h before PCI,n=90),and the baseline data of the patients was recorded.Levels of INF-γ,TNF-α,IL-6,miR-155/SHIP-1 and CD4+FoxP3+ Treg in peripheral blood were detected before PCI and at 24 h after PCI.The severe cardiovascular events were recorded at 30 d after PCI.ResultsCompared with control group,the levels of cardiac troponin-I (cTnI),INF-γ,TNF-α and IL-6 and the expression of miR-155 in rosuvastatin group decreased (P<0.05),but SHIP-1 mRNA expression and CD4+FoxP3+ Treg proportion increased (P<0.05).The rate of severe cardiovascular event in patients of rosuvastatin group was lower than that of control group (P<0.05).ConclusionThe loading-dose rosuvastatin pretreatment can reduce the incidence of cardiovascular events and the levels of inflammatory markers in patients with ACS undergoing PCI,which may be related to the suppression of miR-155/SHIP-1 signaling pathway.

Key words：Acute coronary syndrome;Rosuvastatin;Percutaneous coronary intervention;miR-155/SHIP-1

收稿日期：2015-12-14

基金項目：廣西科學研究與技術開發(fā)計劃(桂科攻1598012-4)；玉林市科學研究與技術開發(fā)計劃(玉科計20141002)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606004