替加環素治療耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染的臨床療效

張　鵬，李淑蕓，杜云波，李超梁，陳炎堂

(中山大學附屬江門市中心醫院，廣東 江門　529030)

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替加環素治療耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染的臨床療效

張鵬，李淑蕓，杜云波，李超梁，陳炎堂

(中山大學附屬江門市中心醫院，廣東 江門529030)

[摘要]目的了解替加環素單藥或聯合用藥治療耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CRAB)感染的臨床療效。方法選擇某院重癥監護病房(ICU)2013年1月—2014年6月CRAB醫院獲得性肺炎(HAP)和血流感染者，分析替加環素的治療效果。結果25例患者，其中肺部感染21例，血流感染、肺部感染合并血流感染各2例。其中13例為多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)，10例為泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)。25株CRAB對替加環素的敏感率為84%。使用替加環素后患者白細胞計數、C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)均呈逐漸下降趨勢(均P<0.01)。臨床有效率為68.00%(17/25)，細菌清除率66.67%(14/21)，30 d病死率為28.00%(7/25)；其中21例肺部感染患者的臨床有效率為76.19%(16/21)，2例血流感染患者1例有效，2例肺部感染合并血流感染者死亡。結論替加環素對于CRAB HAP具有良好療效，對血流感染的療效不確切，仍需增大樣本量進一步研究。

[關鍵詞]替加環素；耐碳青霉烯；鮑曼不動桿菌；醫院獲得性肺炎；血流感染

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：380-383]

鮑曼不動桿菌屬于條件致病菌，是目前我國醫院感染的主要致病菌之一，該菌具有強大的獲得耐藥性及克隆傳播能力[1]。多重耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)及泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB)正呈逐年增加趨勢，引起大量學者及臨床醫生的高度重視。隨著碳青霉烯類抗生素臨床應用的增多，既往曾是治療鮑曼不動桿菌感染的一線藥物，現越來越多產生耐藥。2012年鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識中[2]，替加環素被推薦用于MDRAB、XDRAB感染的治療。迄今為止，國內對于使用替加環素治療耐藥鮑曼不動桿菌感染的研究較少,本研究主要目的是回顧性分析替加環素對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)感染的臨床療效。

1對象與方法

1.1研究對象納入標準：2013年1月—2014年6月中山大學附屬江門中心醫院重癥監護病房(intensive care unit，ICU)收治的CRAB醫院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)和血流感染患者，采用替加環素單藥或聯合用藥治療。排除標準：年齡<18歲；替加環素治療<5 d；污染或定植菌。

1.2相關定義和診斷標準CRAB是指對亞胺培南或美羅培南耐藥的鮑曼不動桿菌,HAP及血流感染參考衛生部制定的診斷標準[3]。

1.3數據收集收集患者年齡、性別、原發病、感染部位、APACHE II評分、白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、用藥方案、藥敏試驗結果、臨床療效、細菌清除情況等資料。

1.4臨床療效痊愈：臨床感染癥狀、體征、實驗室和細菌學檢查均完全恢復正常；顯效：病情明顯改善，但上述4個項目中仍有1項未能完全恢復正常；進步：感染癥狀、體征有所改善，實驗室檢查尚未恢復正常，細菌培養仍為陽性；無效：治療后病情未見好轉甚至加重，需改用其他抗菌藥物。其中痊愈和顯效均為有效。

1.5細菌學療效分為清除、未清除、替換和再感染4個療效。清除：治療后連續2次細菌學培養陰性；未清除：治療后細菌培養鮑曼不動桿菌仍為陽性；替換：治療后細菌學培養鮑曼不動桿菌被清除，但培養到其他無臨床感染癥狀且不需要治療的細菌；再感染：治療后鮑曼不動桿菌細菌學培養陰性，但培養出一種需要治療的新病原菌。

1.6藥敏試驗采用美國BD公司生產PHOENIX-100型全自動細菌鑒定和藥敏測試系統進行細菌鑒定和藥敏試驗。參考四環素折點，將替加環素最低抑菌濃度(MIC)≤2 μg/mL定義為敏感；2 μg/mL

1.7用藥方法替加環素(輝瑞公司，商品名：泰閣，規格：50 mg/瓶) 首劑100 mg，隨后50 mg/12 h靜脈滴注，療程≥5 d。頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞公司，商品名：舒普深，規格：1.5 g/瓶，頭孢哌酮/舒巴坦=2∶1)3.0 g/8 h靜脈滴注，療程≥5 d。

1.8統計學方法應用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析，采用重復測量方差分析，P≤0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料共獲得29例HAP和血流感染患者使用替加環素，其中2例因不符合CRAB感染診斷標準而予以排除，2例因替加環素使用<5 d而予以排除，最終入選病例25例。其中男性12例，女性13例，年齡30～83歲，平均年齡(59.12±14.29)歲， APACHE II評分(22.16±4.02)分。肺部感染21例，血流感染、肺部感染合并血流感染各2例。所有患者均接受過氣管插管、機械通氣治療，并留置深靜脈導管。12例(48.00%)患者感染前1個月曾使用碳青霉烯類抗生素。25例患者中，同時培養出銅綠假單胞菌4例，金黃色葡萄球菌3例，表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌各1例。

2.2體外藥敏結果入選者感染菌株均為CRAB，其中13例為MDRAB，10例為XDRAB，藥敏結果詳見表1。

2.3炎癥指標結果使用替加環素后，患者血WBC、CRP、PCT均呈下降趨勢，差異均有統計學意義(均P<0.01)。見表2。

表125株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的藥敏結果(株，%)

Table 1Antimicrobial susceptibility testing results of 25 isolates ofAcinetobacterbaumannii(No. of isolates,%)

抗菌藥物耐藥中介敏感哌拉西林25(100.00)0(0.00)0(0.00)哌拉西林/他唑巴坦16(64.00)1(4.00)8(32.00)氨芐西林/舒巴坦10(40.00)1(4.00)14(56.00)頭孢他啶18(72.00)0(0.00)7(28.00)頭孢吡肟18(72.00)0(0.00)7(28.00)頭孢哌酮/舒巴坦9(36.00)2(8.00)14(56.00)亞胺培南25(100.00)0(0.00)0(0.00)美羅培南25(100.00)0(0.00)0(0.00)阿米卡星15(60.00)2(8.00)8(32.00)慶大霉素25(100.00)0(0.00)0(0.00)替加環素2(8.00)2(8.00)21(84.00)左氧氟沙星19(76.00)1(4.00)5(20.00)環丙沙星19(76.00)1(4.00)5(20.00)復方磺胺甲口惡唑10(40.00)1(4.00)14(56.00)多粘菌素E0(0.00)0(0.00)25(100.00)

指標治療前治療3d治療7dFPWBC(×109/L)18.72±3.2717.40±4.6613.40±5.129.82<0.001CPR(mg/L)99.24±36.0688.12±37.5059.84±48.406.13<0.001PCT(ng/mL)3.42±1.842.72±1.681.40±1.638.87<0.001

WBC、CPR、PCT：治療前vs治療3 d，P值分別為0.30、0.34、0.16；治療前vs治療7 d，均P<0.01; 治療3 d vs治療7 d，P值分別為0.00、0.02、0.01

2.4臨床及細菌學療效單純MDRAB使用替加環素單藥治療，XDRAB或CRAB合并銅綠假單胞菌感染者使用替加環素+頭孢哌酮/舒巴坦聯合治療。替加環素使用時間為7～20 d，平均(11.04±3.08)d。患者臨床有效率為68.00%，細菌清除率為66.67%。30 d病死率為28.00%(7/25)，其中2例肺部感染合并血流感染者均死亡。見表3。

表3替加環素單藥或聯合用藥治療CRAB感染的臨床與細菌學療效(%)

Table 3Clinical and bacteriological efficacy of tigecycline alone or in combination with other antimicrobials in treating CRAB infection(%)

感染類型臨床有效率細菌清除率肺部感染76.19(16/21)72.22(13/18)血流感染50.00(1/2)50.00(1/2)肺部感染+血流感染0.00(0/2)0.00(0/1)合計68.00(17/25)66.67(14/21)

注：4例患者因故未復查細菌培養

2.5藥物不良反應所有入選者無明顯藥物不良反應，無因藥物不良反應而停止用藥的患者。

3討論

鮑曼不動桿菌可引起肺部、中樞神經系統、血液、泌尿系統、皮膚軟組織等部位的醫院感染[4]，而最常見的部位是肺部。鮑曼不動桿菌是HAP，尤其是呼吸機相關肺炎(VAP)重要的致病菌。該菌高發于危重患者，是ICU醫院感染的主要致病菌。碳青霉烯類及β-內酰胺類曾經是治療鮑曼不動桿菌的一線用藥，但隨著這些藥物的臨床廣泛使用，目前鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率呈逐年升高，臨床上CRAB屢見不鮮。根據2011年中國CHINET細菌耐藥性監測網數據[5]顯示，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均>60%；對頭孢哌酮/舒巴坦和米諾環素的耐藥率也高達39.10%和27.30%，對其他測試藥的耐藥率多>50%，而對多粘菌素B和多粘菌素E的敏感率均>90%。目前，多粘菌素在國內暫無上市產品，而且具有腎毒性及神經毒性，故替加環素被認為是治療CRAB為數不多的藥物之一。

替加環素在中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識中被推薦用于MDRAB及XDRAB感染的治療[2]。多項體外試驗表明，替加環素具有良好的體外抗鮑曼不動桿菌活性[6]。本研究使用替加環素治療CRAB感染者，其中13例為MDRAB感染，10例為XDRAB感染。25株CRAB對替加環素的敏感率為84%，高于其他抗菌藥物(多粘菌素除外)。然而由于其組織分布廣泛，血藥濃度、腦脊液濃度低，常需與其他抗菌藥物聯合應用。本研究根據藥敏結果對于單純MDRAB感染者，使用替加環素單藥治療，對于XDRAB感染或者合并有銅綠假單胞菌感染者，則使用替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦進行治療。

PCT是降鈣素前體物質，在健康成人PCT血清水平極低[7](<0.1 ng/mL)，是細菌感染時嚴重炎癥狀態的早期標志物，與疾病的嚴重程度呈正相關，隨著疾病的好轉會逐漸下降。孫成棟等[8]認為，PCT、CRP作為炎癥指標，具有反映全身感染程度、指導使用抗菌藥物、評價療效及判斷預后的作用。WBC則是傳統的炎癥指標，對判斷感染程度有重大意義。本研究顯示，使用替加環素后患者血WBC、CRP、PCT均呈逐漸下降趨勢，說明替加環素治療CRAB感染具有良好效果。

國內外多項研究表明，替加環素對CRAB具有良好的體外抗菌活性，但最終仍需臨床實踐證實。本研究25例CRAB感染者的臨床有效率為68.00%(17/25)，細菌清除率為66.67%，30 d病死率為28%。Metan等[9]的回顧性研究中，21例CRAB感染者接受替加環素治療，臨床療效有效率為80.95%(17/21)，高于本組研究結果；30 d病死率為19.05%，低于本組研究結果。亦有研究[10-12]表明，替加環素治療HAP的臨床有效率為69%～88%，細菌清除率為80%，與本組研究結果接近。

目前，使用替加環素治療鮑曼不動桿菌血流感染仍存在爭議，由于替加環素血液中濃度低(最高濃度為0.63～0.87 mg/L)，影響替加環素在血流感染治療中的作用。本研究中，4例CRAB血流感染，其中2例是肺部感染合并血流感染，僅1例治療成功，由于入選例數少，不能完全說明問題。對比國外文獻報道，替加環素治療血流感染也有良好效果，Poulakou等[10]報道，替加環素治療血流感染的臨床成功率為80%，細菌清除率為80%，高于本研究結果。另外，Scheetz等[13]提出，由于替加環素血液濃度低，予增加其治療劑量以提高血液中的濃度，可能對CRAB血流感染具有更好的療效，但仍需更多臨床試驗予以證實。本研究血流感染病例數太少，僅為臨床提供有限的參考依據。

替加環素是目前治療CRAB感染為數不多的藥物之一，對CRAB肺部感染具有良好效果，并且藥物不良反應少。而對CRAB血流感染的療效尚不確切，針對替加環素血液濃度低，可嘗試聯合用藥增加療效，或增加其治療劑量以提高血液中的濃度，但仍需要更多臨床試驗予以證實。

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(本文編輯：周鵬程)

Clinical efficacy of tigecycline in the treatment of infection with carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii

ZHANGPeng,LIShu-yun,DUYun-bo,LIChao-liang,CHENYan-tang

(JiangmenCentralHospital,SunYat-senUniversity,Jiangmen529030,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate clinical efficacy of tigecycline alone or in combination with other antimicrobials in treating infection caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii(CRAB). MethodsPatients with hospital-acquired pneumonia (HAP) and/or bloodstream infection in the intensive care unit of a hospital between January 2013 and June 2014 were selected, efficacy of tigecycline treatment was analyzed. ResultsOf 25 patients with CRAB infection, 21 were with HAP, 2 with bloodstream infection, and 2 with both HAP and bloodstream infection. 13 cases were multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii(MDRAB), 10 cases were extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii(XDRAB). The susceptibility rate of 25 CRAB isolates to tigecycline was 84%. After treated with tigecycline, white blood cell count(WBC), C-reactive protein (CRP), and procalcitonin (PCT) all significantly decreased (all P<0.01). The clinical effective rate, bacterial clearance rate, and 30-day mortality were 68.00% (17/25), 66.67%(14/21), and 28.00% (7/25) respectively; effective rate of 21 cases of HAP was 76.19% (16/21), 1 case of bloodstream infection was effective, 2 cases of HAP combined bloodstream infection died. ConclusionTigecycline is effective in the treatment of HAP caused by CRAB, but the therapeutic effect on bloodstream remains uncertain, further research is needed.

[Key words]tigecycline；carbapenem；Acinetobacterbaumannii；hospital-acquired pneumonia；bloodstream infection

[收稿日期]2015-09-18

[基金項目]廣東省醫學科研基金(A2012726)

[作者簡介]張鵬(1982-)，男(漢族)，廣東省江門市人，主治醫師，主要從事重癥醫學研究。 [通信作者]杜云波E-mail：13822348396@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.004

[中圖分類號]R181.3+2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-9638(2016)06-0380-04

·論著·