降血脂西藥研究現(xiàn)狀與展望

樓麗紅 樓小慧 趙洪英

【摘要】脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常稱為高血脂癥。高脂血癥是動(dòng)脈粥硬化和冠心病的主要危險(xiǎn)因素，而冠狀動(dòng)脈粥硬化引起的冠心病，由于心肌局部供血不足，?？刹l(fā)心絞痛及心肌梗死。在探索治療高血脂的過程中，研制出了很多西藥，這些藥物的治療原理不同，也有相應(yīng)的副作用。因此，本文通過追蹤相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了西藥降血脂藥物研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】降血脂；西藥；他汀類；貝特類

前言

脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常稱為高血脂癥。高血脂癥是一種全身性疾病，是指血中膽固醇（TC）或甘油三酯（TG）過高或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）過低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常[1]。脂質(zhì)不溶或微溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常為高脂蛋白血癥，即血清脂蛋白濃度升高。目前已經(jīng)公認(rèn)高血脂癥，包括高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥及二者都高的復(fù)合性高血脂癥。

一、他汀類類降血脂藥物

這類藥物是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶的抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥。自1987年第一個(gè)他汀藥物即洛伐他汀被批準(zhǔn)用于治療高脂血癥以來，現(xiàn)已有5種他汀類藥物可供臨床選用。他汀類降脂作用的機(jī)制目前認(rèn)為是由于該類能抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的限速酶，造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，并通過反饋性上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體的表達(dá)，因而使細(xì)胞LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，加速了循環(huán)血液中VLDL殘粒（或IDL）和LDL的清除。此外，他汀類藥物還能使載脂蛋白B-100（apoB-100）和甘油三酯（TG）等顯著下降，并能輕微升高有益的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。這類藥物目前在血脂調(diào)節(jié)藥物市場中處于主導(dǎo)地位[2]。需要注意的是，這類藥物與影響細(xì)胞色素P450酶系的藥物合用時(shí)可能會(huì)引起橫紋肌溶解癥和急性腎功能衰竭。

他汀類藥物多為甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，現(xiàn)有制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、執(zhí)伐他汀及阿伐他汀等。洛伐他汀副作用很少見，偶有腹痛、腹瀉、便秘、肌肉痙攣、疲乏無力、皮疹和視力模糊等，可有肝功能異常，CK升高，偶可出現(xiàn)肌病臨床表現(xiàn)并伴顯著的CK升高（超過正常值上限10倍）；辛伐他汀不良反應(yīng)少見，包括便秘、腹痛、消化不良、腹脹和惡心，辛伐他汀引起肝臟受損并不常見，主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，大約5%患者接受辛伐他汀治療可出現(xiàn)肌酐激酶一過性輕度升高（大于正常參考值的3倍）， 通常無臨床意義，極少數(shù)服用HMG-CoA還原酶抑制劑者可發(fā)生肌炎，伴或不伴血清CK水平升高，但這種肌炎常為自限性。

二、貝特類類降血脂藥物

貝特類能增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL分解代謝，并能抑制肝臟中VLDL的合成和分泌。這類藥物可降低甘油三酯22%-43%，而降低TC僅為6%-15%，并有不同程度升高HDL-C作用。其適應(yīng)證為高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥[3]。

非諾貝特有微?；苿?，普通型非諾貝特是第二代的苯氧芳酸類藥物，少數(shù)患者使用微粒型非諾貝特后一周出現(xiàn)輕度腹脹，并于4周后消失，無特殊不適，長期應(yīng)用貝特類藥物可能誘發(fā)類似Ⅰ型自身免疫性慢性肝炎，停藥后可逐漸恢復(fù)，微粒型非諾貝特可引起谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高；吉非貝齊也降低冠心病事件發(fā)生率，但其降總膽固醇的效果很弱；苯扎貝特不良反應(yīng)與非諾貝特相當(dāng)。

三、煙酸類降血脂藥物

此類降脂藥主要通過抑制脂肪水解，降低肝臟內(nèi)用于合成VLDL的游離脂肪酸的利用率，導(dǎo)致VLDL生成減少，從而使血漿LDL水平下降，另外還可促進(jìn)血漿HDL的升高。此類藥物的新藥開發(fā)近期無新進(jìn)展，以復(fù)方制劑開發(fā)為主。臨床上觀察到，煙酸既降低膽固醇又降低甘油三酯，同時(shí)還具有升高HDL-C的作用[4]。常規(guī)劑量下，煙酸可使TC降低10%～15%， LDL-C降低15%～20%，TG降低20%～40%，并使HDL-C輕度至中度升高。所以，該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型的高脂血癥。

煙酸常用劑量為1-2g，3次/d。為減少服藥的不良反應(yīng)，可從小劑量開始，0.1～0.5g， 3次/d，以后酌情漸增至常用劑量。本藥常見不良反應(yīng)為面紅、皮膚瘙癢及胃部不適。阿西莫司常用劑量為0.25g，2-3次/d，該藥是一種新合成的煙酸衍生物，其降脂作用機(jī)制與煙酸相同，臨床適應(yīng)范圍也與煙酯相似?？墒筎C降低25%，TG降低50%，HDL-C升高20%。阿西莫司的常見不良反應(yīng)與煙酸基本上相同，但發(fā)生率較低。服藥后部分病人可出現(xiàn)臉部潮紅，皮膚瘙癢或胃部灼熱感，上腹部不適和輕微頭痛。

四、膽酸螯合劑

膽酸螯合劑這類藥物也稱為膽酸隔置劑，主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合，因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收[5]。同時(shí)伴有肝內(nèi)膽酸合成增加，引起肝細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇含量減少，反饋性上調(diào)肝細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)，加速血漿LDL分解代謝，使血漿膽固醇和LDL-C濃度降低。

考來烯胺可使原發(fā)性高膽固醇血癥患者TC和LDL-C分別下降13.4%與20.3%。該藥的主要缺點(diǎn)是含有異味，常引起消化道不良反應(yīng)如惡心、厭食、便秘，大劑量時(shí)可致脂肪痢。

考來替泊常用劑量為10～20g，1～2次/d?？紒硖娌?0g/d和煙酸3～12g/d（根據(jù)TC高低決定煙酸劑量的大小），可使TC、TG、LDL-C分別降低26%、22%與43%；HDL-C升高37%?？紒頋摬吹牟涣挤磻?yīng)基本上與考來烯胺相似。

五、結(jié)語

降血脂藥種類較多，分類也較困難，在臨床進(jìn)行實(shí)際治療時(shí)，一般不過多強(qiáng)調(diào)高脂血癥的病因與類別，而是按高脂血癥簡易分類型中所分的不同類型進(jìn)行選藥[6]。還有很多降血脂藥，如：①羥硫葵烷（硫癸醇）與安妥明相似；②谷固醇，結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，需大劑量服用，較少使用；③新霉素：可改變腸道菌簇，使膽酸不能轉(zhuǎn)化為容易吸收的膽氧膽酸而排泄；④彈性酶，300單位，3次/日，是由胰腺提取或由微生物發(fā)酵的一種易溶解的彈性蛋白。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)有的藥物會(huì)不斷完善，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生新的藥物。

【參考文獻(xiàn)】

[1]羅學(xué)剛等， 西藥中藥化研究進(jìn)展. 藥物評(píng)價(jià)研究， 2010（02）： 第81-84頁.

[2]郭東杰等， 降血脂西藥與中藥研究現(xiàn)狀與展望. 黑龍江醫(yī)藥， 2014（01）： 第31-37頁.

[3]黃麗花， 趙思寧與勞可師， 中藥、西藥和中西藥結(jié)合三種方法降血脂作用及研究進(jìn)展. 右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013（02）： 第198-199頁.

[4]趙士魁與周偉澄， 降血脂藥物研究進(jìn)展. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2009（07）： 第536-542頁.

[5]岳鳳先與呂士選， 論西藥中藥化研究的意義. 中國水電醫(yī)學(xué)， 2011（02）： 第104-106頁.

[6]楊靜， 降血脂藥物的研究進(jìn)展. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志， 2015（14）： 第2918-2919頁.