超說明書用藥的國內外現狀

鄧波，張新，李年珍，鄭麗琴綜述，賈俊青審校

（山西醫科大學附屬汾陽醫院，山西汾陽032200）

超說明書用藥的國內外現狀

鄧波，張新，李年珍，鄭麗琴綜述，賈俊青△審校

（山西醫科大學附屬汾陽醫院，山西汾陽032200）

說明書；處方，藥物；藥物制劑；循證醫學；綜述

藥品是指醫務人員在日常診療活動中有目的地調節人體的生理功能并規定有相關適應證或者功能主治、用法與用量的物質，其在預防、診斷、治療人的疾病過程中發揮著非常重要的作用。近年來，醫務人員在診療活動過程中發現自己處于非常尷尬的處境，根據患者的病情需要使用某種藥物，然而該藥品說明書中沒有載明適應證、給藥方法或者劑量，這就涉及超說明書用藥的問題。國內外相關文獻顯示，超說明書用藥在世界各國均是一個非常普遍的現象。2012年四川大學華西醫院中國循證醫學中心的張伶俐等[1]教授通過對美國等15個國家超說明書用藥政策的循證評價，發現大約有20%的醫療機構處方均存在不同程度的超說明書用藥現象，并且兒童、孕婦、老年人所占的比例比成年人更高；大約50%的兒科患者存在不同程度的超說明書用藥的現象，老年患者甚至高達84%。本研究將從什么是超說明書用藥，造成這種現狀的主要原因，國內外超說明書用藥現狀方面作一綜述。

1　超說明書用藥的基本定義

美國衛生系統藥師協會（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）對“超說明書用藥”的定義為：使用藥物的適應證、給藥方法或劑量不在食品藥品監督管理局（FDA）批準的藥品說明書之內[2]；意味著不按照藥品說明書的相關規定將藥品用于臨床診療中。最常見的超說明書用藥就是隨意增加用藥劑量、擴大適應證及改變給藥方法和用藥途徑。

2　超說明書用藥的主要原因

眾所周知，臨床醫學是一門需要將豐富的理論知識與實踐相結合的學科，其在不斷探索與發現中前進，當然在不斷的前進、發展過程中就會對藥物提出新的需求。或者科學家們不斷開發出新的藥物，或者通過長期的臨床實踐在現有藥物中發現其新的用途（老藥新用）。對后者來說，將無法避免超說明書用藥，這就在一定程度上促進了臨床藥學的不斷發展；另一方面，在藥品上市前因為臨床試驗病例數較少、研究周期較短、研究目的較單一，并沒有考慮到大多數臨床上存在的患多種疾病或癥狀共存的情況，根據統計學方法，很嚴格地控制受試者的入選、排除標準。然而，對聯合用藥卻鮮有臨床試驗，而是查閱相關文獻資料，忽略了2種甚至多種藥物進入機體后的相互作用等具體問題，這就意味著上市藥品的安全性、有效性等信息并不十分全面。醫藥學是一門理論性與實踐性很強的學科，藥品說明書應該隨著臨床實踐的發展而不斷更新、完善。然而，在目前的形勢下其總是滯后于醫藥學的實踐與發展，所以藥品說明書具有一定的滯后性和不完整性。隨著新藥的不斷上市，臨床經驗的不斷積累，藥品說明書應不斷更新、完善，雖然很多國家的衛生行政主管部門的法律、法規都強烈要求制藥公司為其即將上市及上市后的藥品提供安全性和有效性的相關數據，但是得出這些數據需要花費大量的人力、物力、財力。以上原因在一定程度上導致了藥品說明書滯后于臨床實踐[3]。

3　國外現狀

據文獻報道，美國有21%已批準藥物存在不同程度的超說明書用藥現象，其中成人用藥中占7.5%～40.0%，兒童用藥甚至高達50%～90%[4]。Conroy等[5]教授通過對歐洲5個國家兒科病房用藥情況調查發現，46%左右的有效醫療處方中存在不同程度的超說明書用藥情況。Herring等[6]通過對藥品品種和用藥醫囑的調查發現，約55%的醫囑用藥屬于孕婦慎用或者是禁用，其中超說明書用藥分別占藥品品種的16%和用藥醫囑的10%，屬于FDA高危藥品目錄中的藥品，所以西方發達國家超說明書用藥現象并不罕見。如美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本早已有國家衛生行政主管部門或者是專業協會關于超說明書用藥的相關立法，除印度明文禁止超說明書用藥這一現象外，其余6個國家均允許在必要的情況下合理地超說明書用藥。美國、英國、德國、意大利、荷蘭、澳大利亞、新西蘭、中國、日本和南非等10個國家的衛生行政主管部門或學術組織頒布了與超說明書用藥相關的指南或建議[1]。在美國，FDA明確表示，“不強迫醫生必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”[7]。American Medical Association：Drug E-valuations、Pharmacopoeia：Drug Information和American Hospital Formulary Service：Drug Information收錄了Advisory Committee on drug use認可的及醫療專家推薦的廣泛應用于臨床的labeled uses和off-labeled uses，并且定期修改和更新。其中The United States Pharmacopieial Convention定期更新的Drug Information，由The United States Pharmacopieial Convention顧問小組根據當前最新的文獻資料、臨床實踐中總結的用法，將Drug labeled uses和off-labeled uses列為accepted uses，而inappropriate uses、unproveduses及obsolete uses等則被列入unaccepted uses。美國的一些專業學術團體則長期致力于為off-labeled uses尋找更多的循證醫學證據，目的是指導臨床醫生合理使用藥物[2-8]。在英國全民醫療保健系統（NHS）制訂了《NHS未批準及超標簽用藥指南》，該指南為那些未獲準進入英國市場的藥品及藥品的超說明書使用提供指導性方針、操作程序及參照標準。

4　國內現狀

目前，我國有少部分科研機構、學術團體致力于研究國內外超說明書用藥現狀。據數據顯示，我國超說明書用藥現象也與歐美國家一樣[9-11]，各級醫療機構均存在不同程度超說明書用藥這一現象，而且基層醫療機構尤其普遍，缺乏有效的監管。雖然國家衛生和計劃生育委員會先后制訂了多部規范藥品使用的相關法規，但是到目前為止還無off-labeled uses的相關法律、法規，而且多部法規中涉及的有關條款原則上都不支持臨床上off-labeled uses這一醫療行為。

2010年廣東省藥學會首次印發了《關于<醫療機構超藥品說明書用藥管理專家共識>的通知》，此文件規定廣東省的各醫療機構適用該共識。這是我國首次由專業的學術組織發布的關于超說明書用藥的專業性文件，雖然此共識對醫療機構臨床用藥并不具有強制性的規定，但是在沒有頒布相關法律、法規、行政性規章規定的情況下，具有一定的行業規范作用，是符合國際趨勢的，具有一定的現實意義[12]。與此同時，2011年中國藥理學會的專家們通過對不同地區的45家醫療機構發出“超說明書用藥情況調查表”，全國15個省、市的45家醫療機構參與了調查，三級甲等綜合醫院占43所，剩余2所為二級甲等綜合醫院，通過對調查數據進行分析，24家醫療機構參與了該調查，占所調查醫療機構的53.3%，24家醫療機構均存在不同程度的超說明書用藥現象[13]。相繼地，四川大學華西醫院中國循證醫學中心、四川大學華西第二醫院藥劑科、四川大學華西藥學院的張伶俐等[1]教授主要致力于研究國外超說明書用藥的相關法律、法規、指南等；河北大學藥學院的楊訓等[14]教授對不同地區的一些三級綜合醫院的臨床醫生進行了自填式問卷調查，數據顯示，有77.2%的醫生認為超說明書用藥具有一定的合理性，只有20.8%的臨床醫生認為不太合理；北京大學第三醫院藥劑科的易湛苗等[15]教授研究發現，中國自2008年起就開始致力于對超說明書用藥的開展研究，自2011年起就陸續發表英文文獻，這些文獻主要來源于北京、四川、廣東等大城市，包括33家單位，總引用頻次為97次，總下載頻次高達4 679次，研究人員主要為臨床藥師，其發表的論文比例高達79.49%。在研究內容方面大部分（92.31%）為單一中心研究，34篇（87.18%）為處方或醫囑的調查分析，兒科用藥為14篇（35.90%），37篇（94.87%）均根據我國FDA公布的藥品說明書作為超說明書用藥的判斷依據。通過以上可以發現，我國超說明書用藥研究明顯滯后于英、美等西方發達國家，且在觀察主體、研究類型、研究方向和藥物類別方面均有一定的局限性，還需建立規范化的超說明書用藥的判定依據。中國醫科大學附屬第一醫院藥學部的韓吉等[16]教授、廣西醫科大學第六附屬醫院的龐家蓮等[17]教授、哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部的楊麗杰等[18]、谷宏偉等[19-20]教授也開展了超說明書用藥的相關研究。這些研究從不同角度提出了具有建設性質的建議，為將來國家制訂超說明書用藥相關法律、法規提供了必要的依據。

5　展望

超說明書用藥的現象在國內外臨床實踐中是一個非常普遍的現象[21-23]，藥品說明書是由藥品生產廠家提供給國家衛生和計劃生育委員會，經其批準、載明藥品重要信息的法定文件；是臨床醫生開具處方、執業藥師審核處方的法定指南，也是判斷臨床用藥行為是否得當的有力依據。臨床醫學是一門理論性和實踐性都很強的學科，藥品在臨床使用過程中不斷有新的發現，再加上藥品臨床注冊試驗周期過長、藥品說明書更新在一定程度上相對滯后，因此，超說明書用藥在一定程度上是難以避免的，甚至有時可能會成為挽救生命的唯一手段。

為保障患者利益最大化，同時規避醫療機構和醫務人員的執業風險，相信在不久的將來我國會出臺關于超說明書用藥的相關法律、法規以規范超說明書用藥行為。作為世界上最大的發展中國家，我國的國情和西方發達國家不盡相同，我們應該在吸取西方發達國家先進經驗的基礎上，結合我國基本國情，根據醫藥專家們科學調查后的研究成果，初擬一套規范制度，經試行后進一步修改完善，再擴大試點范圍，最終推行。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.019

A

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（2016-07-01）