中獸藥芪藍顆粒成型工藝的研究

嚴鑫，石 湉，陳哲杰，傅超美

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中獸藥芪藍顆粒成型工藝的研究

嚴鑫1，石 湉2，陳哲杰1，傅超美1

［摘要］目的：優化中獸藥芪藍顆粒劑的成型工藝條件。方法：采用星點設計-效應面法優化制粒工藝條件。結果：最佳制粒工藝條件為：輔料可溶性淀粉與糊精比例為8:1混合，浸膏粉與輔料比例為1:1.6混合，以70%乙醇為潤濕劑制軟材，成品顆粒的流動性好，臨界相對濕度為69%。結論：優化的芪藍顆粒制粒工藝條件合理、可行。

［關鍵詞］芪藍顆粒；成型工藝；星點設計-效應面法

［作者單位］1. 成都中醫藥大學，四川 成都 611137；2.成都市動物疫病預防控制中心，四川 成都 610041

Tel:18244294523 Email:112165794@qq. com

Email:chaomeifu@126.com

中獸藥芪藍顆粒是由著名的中獸醫師根據長期實踐經驗擬定的處方，由黃芪、板藍根兩味中藥組成，具有清熱、解毒等功效。前期研究表明，該處方用于豬繁殖與呼吸綜合癥的治療有很好的效果［1-3］。為更好的應用于臨床，保證該產品的質量，本研究在提取、濃縮、干燥工藝條件確定的基礎上，對成型工藝進行優化，進一步研制成顆粒劑。

1　儀器與材料

美國雙杰電子天平JJ600Y（江蘇省常熟市雙杰測試儀器廠）；BP121S電子分析天平（萬分之一，德國Sartorius公司）；高速多功能粉碎機（上海冰都電器有限公司）；電子恒溫水浴鍋DZKW-4（北京中興偉大業儀器有限公司）；202-2型干燥箱（上海市實驗儀器總廠）；YK搖擺式顆粒機（成都佳創機械設備有限公司）。

芪藍顆粒浸膏粉（成都中醫藥大學藥學院中藥材標準化教育部重點實驗室自制，批號20150927）。糊精（批號:20150916）、可溶性淀粉（批號:20150918）、微晶纖維素（批號: 20150920）（均藥用級），95%乙醇（批號:2015101601）（分析純）均購于成都市科龍化工試劑廠。

2　實驗方法與結果

2.1 輔料種類的初步篩選

中獸藥芪藍顆粒的成型工藝的研究，以吸濕率為指標，考察輔料對本方浸膏粉吸濕性能的影響，初步篩選輔料種類［4］。將浸膏粉置于裝有P2O5的干燥器內48 h，脫濕平衡后，取浸膏粉分別與糊精、可溶性淀粉、微晶纖維素按1:2混勻，混合。將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器置于25 ℃恒溫培養箱中恒溫48 h，使其內部相對濕度為75 %。在已干燥至恒定質量的稱量瓶底部加入厚約2 mm的芪藍樣品顆粒，開蓋置于P2O5干燥器中48 h以上脫濕平衡，精密稱定。將烘干至恒定質量的芪藍樣品顆粒放入干燥器內（打開稱量瓶蓋）25 ℃保存，于2、4、8、12、24、36、48 h定時精密稱定，平行做3份，并計算吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線，并對其進行二項式回歸分析。結果見表1、圖1。

圖1 單一輔料與浸膏粉配比的吸濕率曲線

表1 單一輔料吸濕數據回歸分析結果（T=25℃，RH=75%，n=3）

從圖1可知，各處方的吸濕曲線形狀基本一致，對其進行二項式回歸方程擬合。由表可知各回歸方程的r值均較理想，擬合較好。以平衡吸濕量為考察指標，從表可以看出各輔料的抗吸濕能力是：微晶纖維素＞糊精＞可溶性淀粉。試驗研究中發現，糊精、可溶性淀粉吸濕后仍具有較好成型性；微晶纖維素雖吸濕性優于糊精、可溶性淀粉，而成型性相對較差。考慮到生產成本及輔料的來源等因素，綜合結果選擇糊精、可溶性淀粉。

2.2 星點設計-效應面法優化

2.2.1 因素水平的確定 根據“2.1”項下考察結果，以混合輔料配比、浸膏粉與輔料配比、乙醇濃度為影響因素，以顆粒堆密度、吸濕率、休止角為考察指標，進行3因素5水平的星點設計。因素水平見表2。

表2 因素與水平

2.2.2 制粒方法 取不同比例的芪藍浸膏粉和輔料過80目篩混勻，以乙醇為潤濕劑制成軟材，制粒，60 ℃烘干，整粒，即得。

2.2.3 休止角的測定 依照固定漏斗法，將漏洞固定于水平放置的繪圖紙上方一定距離，漏斗口距繪圖紙的高度為H，cm，將顆粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸到漏斗口的下口為止，再測出圓錐體底的直徑d，cm，即可求出休止角（Φ）。Φ=Arctan（2H/d）。

2.2.4 吸濕率的測定 精密稱量樣品適量，置于25 ℃的環境中，盛有氯化鈉飽和水溶液的恒定濕度（RH）為75 %的干燥器中，定時稱重，計算吸濕百分率，將72 h后的吸濕率作為評價指標。吸濕百分率（%）=（顆粒吸濕后重量-顆粒吸濕前重量）/顆粒吸濕前重量×100%。

2.2.5 堆密度的測定 精密稱量樣品約3 g，以固定高度落下數次（每次保證試驗條件一致），裝入10 mL量筒中，松緊適宜，以質量及容積計算出堆密度，試驗結果見表3。

表3 星點設計及結果（n=3）

注：15-20次為重復試驗，用平均值標示。采用Hassan公式將結果歸一化，對于指標越小越好者歸一值dmin=（Ymax-Yi）/（Ymax-Ymin）；對于指標值越大越好者歸一值為dmax=（Yi-Ymin）/（Ymax-Ymin）；總體歸一值為OD=（d1×d2×d3）1/k（k為指標數）。

圖2 混合輔料配比與浸膏粉與輔料配比對OD影響的三維圖

圖3 混合輔料配比、乙醇濃度對OD影響的三維圖

圖4浸膏粉與輔料配比、乙醇濃度對OD影響的三維圖

2.3 模型擬合

采用Design Expert 7.0 統計軟件，以混合輔料配比、浸膏粉與輔料配比、乙醇濃度三者的總體歸一值為指標對各因素進行多元線性回歸和二項式方程擬合。

擬合所得多元線性回歸方程：Y（OD）=1.1817+0.0116 ×A-0.0484×B-8.9128×10-3×C（r=0.1463，P=0.4563）；擬合所得二項式方程：Y（OD）=-4.0077-0.0684×A+2.9179 ×B+0.0846×C+0.1218×A×B-1.4892×10-3×A×C-0.0167× B×C+5.3136×10-3×A2-0.868×B2-4.2989×10-4×C2（r= 0.8634，P＜0.01）。采用相關系數對兩種擬合方式進行比較可知，采用二項式方程擬合較好，可信較大，對結果的模擬優化效果較好。

2.4 工藝優化與估測

因變量曲面是三維圖，只能表達兩個自變量的函數，因此固定三個自變量之一為中值，以擬合的目標函數為數學模型，應用Design Expert 7.0統計軟件繪制因變量三維圖。見圖2-圖4。

基于建立的數學模型，對工藝參數進行最優化模擬預測，故本試驗得到的最佳工藝參數為：混合輔料可溶性淀粉糊精比為8:1，浸膏粉與輔料配比1:1.6，乙醇濃度70%。

2.5 驗證試驗

對以上所得工藝進行驗證，結果見表4。

表4 驗證試驗（n=3）

試驗結果表明預測值與實際值基本一致，說明該擬合方程可以很好的預測試驗結果，且工藝穩定可靠，重復性好。

2.6 成品理化性質考察

參照“2.2.3”、“2.2.4”、“2.2.5”項對成品的休止角、吸濕率、堆密度進行測定，結果見表5。

2.7 臨界相對濕度的測定

參考“2.1”項中測定吸濕率的方法，進行如下操作：取同一批顆粒5份，每份約1 g，置稱量瓶中，精密稱定，打開稱量瓶蓋，分別放入不同的相對濕度環境中（見表6），于25 ℃條件下放置168 h，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計算吸濕曲線，以RH為橫坐標，吸濕量為縱坐標，繪制吸濕曲線，結果顯示臨界相對濕度為69 ℃，見圖5。故在生產、分裝、貯存過程中，環境的RH應控制在69 ℃以下，以降低顆粒從環境中對水分的吸濕程度，避免水分進入顆粒而影響主要成分的含量及穩定性［5］。

表6 浸膏粉與顆粒各臨界相對濕度下的吸濕率

圖5 芪藍顆粒臨界相對濕度

2.8 制劑處方

黃芪300 g；板藍根125.00 g；可溶性淀粉500 g；糊精80 g

制成1000 g

2.9 制法

取黃芪、板藍根加8倍量水浸泡30 min，提取3次，每次2 h，合并3次水煎液，濃縮至稠膏，真空干燥，粉碎，得浸膏粉。加入可溶性淀粉與糊精混合，以乙醇為潤濕劑制成軟材，過篩制粒，60 ℃烘干，整粒，即得。

3　討論

研究發現處方提取物吸濕性較強，吸濕后提取物干粉因受潮流動性變差，黏度增強，導致制粒困難。因此輔料選擇關鍵在于降低其黏性與吸濕性。在基于成本低廉和輔料來源廣闊的考慮下，最終選擇可溶性淀粉與糊精配比作為混合輔料進行考察。為更好的同時兼顧休止角、吸濕性、堆密度3個考察指標，采用Hassan法對各個指標數值進行數學轉換求得“歸一值”，再求得其幾何平均值得到總評“歸一值”進行響應面分析，以得到最佳制備工藝。

近年來，星點設計-效應面法在制劑成型工藝的優化方面應用廣泛［6-8］，適宜于非線性模型擬合，精密度高，預測性好。本實驗以多個評價指標進行成型工藝篩選，能較為全面地反應工藝參數對顆粒成型的影響。基于建立的數據模型，優化出的最佳工藝參數下，通過驗證試驗得出的偏差值為0.01%以下，結果表明采用星點設計-效應面法，優化出的中獸藥芪藍顆粒的成型工藝，方法簡便，結果穩定，且預測性較好。可為芪藍顆粒制粒工藝條件的確定及生產環境的控制提供科學的實驗依據。

［參考文獻］

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（責任編輯：傅舒）

Study on forming process of Chinese veterinary medicine Qilan granules

YAN Xin1， SHI Tian2， CHEN Zhe-jie1， FU Chao-mei1//（1.School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， Sichuan； 2.Animal Diseases Control & Prevention Centre of Chengdu City， Chengdu 610041， Sichuan）

［Abstract］Objective: To optimize the forming process of Chinese veterinary medicine Qilan granules. Method: The factors influencing forming process were optimized by central composite design-response surface methodology. Result: The optimized technology conditions were as follows: starch and dextrin was mixed in the ration of 8:1 to prepare the excipients. The extractum was mixed with excipients in the ration of 1:1.6， with 70% ethanol as wetting agent to prepare soft granule. The mobility of granules was well， and critical relative humidity was 69%. Conclusion: Optimized forming process of Qilan granules is stable and reliable.

［Key words］Qilan granules； forming process； central composite design-response surface methodology

［中圖分類號］R 283.3

［文獻標識碼］A

［文章編號］1674-926X（2016）02-015-04

［作者簡介］嚴 鑫（1988-），男，漢族，在讀碩士，從事中藥藥效和毒理研究

［通訊作者］傅 超美，男，教授，博士生導師，從事中藥新制劑和新劑型研究

［收稿日期］2016-02-21