靶向治療對早期非小細胞肺癌的生存質量的隊列研究*

溫泳濤趙一菊王兆邦謝襯梨顏建輝張文娟梁秋亭

?

靶向治療對早期非小細胞肺癌的生存質量的隊列研究*

溫泳濤①趙一菊①王兆邦①謝襯梨①顏建輝①張文娟①梁秋亭①

【摘要】目的：觀察靶向治療對早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者生活質量的影響。方法：選擇2014年6月-2016年5月期間在本院接受治療的126例早期非小細胞肺癌患者為研究對象，將患者隨機分為分子靶向組76例與傳統治療組50例。分子靶向組術后給予吉非替尼等靶向藥物治療，劑量為吉非替尼250 mg/d，厄洛替尼150 mg/d，ALK檢測陽性者采用埃克替尼125 mg/次，3次/d治療，持續服藥12個月，傳統治療組進行輔助化療。觀察兩組患者治療效果、生活質量及不良反應。結果：兩組患者總有效率、疾病控制率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；分子靶向組治療后KPS評分與治療前及對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后生活質量評分與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；分子靶向組患者治療后生活明顯質量改善，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。主要不良反應為皮疹、腹瀉、惡心和潰瘍等，但未影響抗腫瘤治療。結論：早期非小細胞肺癌患者的靶向治療方案能夠提高患者生活質量。

【關鍵詞】靶向治療； 早期非小細胞肺癌； 生活質量； 機體； 影響

①廣東省東莞市第五人民醫院 廣東 東莞 523900

Medical Innovation of China，2016，13（16）：009-012

First-author's address：The Fifth People's Hospital of Dongguan City，Dongguan 523900，China

肺癌患者中約80%為非小細胞肺癌（NSCLC），常用的治療手段是手術聯合化療或放療。含鉑類藥物化療是治療NSCLC的重要手段，雖然對部分患者可取得較好的療效，但用藥中許多患者會因為無法耐受其毒副作用被迫停藥，對于這些一線治療失敗的NSCLC患者，二線治療時可選的藥物種類有限，且有效率低下［1-3］。近些年，隨著生物科學技術的發展，分子靶向藥物治療是早期NSCLC治療的新途徑，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年6月-2016年5月期間在本院接受治療的126例早期非小細胞肺癌患者為研究對象，其中男97例，女29例；年齡40～70歲，平均（55.5±1.3）歲；腺癌78例，鱗癌48例；TNM分期：Ⅱa期60例，Ⅱb期66例；腫瘤直徑2.5～14 cm，平均（7.2±5.4）cm，其中直徑＜5 cm者46例，5～10 cm者54例，＞10 cm者26例；化療前血常規檢查：白細胞計數（WBC）≥4.0×109/L，血紅蛋白（Hb）≥95 g/L，血小板計數（PLT）≥100×109/L；生存質量評價（KPS）評分均≥60分［3］。患者隨機分為分子靶向組76例給予吉非替尼（或厄洛替尼、埃克替尼）治療，劑量為250 mg/d，持續服藥3個月，傳統治療組50例進行輔助化療。兩組患者性別、年齡、TNM分期等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標準 （1）符合早期非小細胞肺癌診斷標準（根據2011年NCCN非小細胞肺癌診斷治療指南以及國際肺癌TNM分期，將Ⅰ、Ⅱ期小細胞肺癌稱為早期非小細胞肺癌）；（2）東莞市內40～70歲居民；（3）能夠進行胸腔鏡根治手術，經病理組織學檢查確診為早期非小細胞癌，且患者能堅持復診；（4）術后3個月內開始接受入組治療，沒有嚴重內科基礎疾病；（5）患者體力評分（KPS評分）≥60分；（6）血象和重要臟器（心、肺、肝、腎）功能正常［4］。

1.3排除標準 （1）Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌患者；（2）嚴重心、腎功能不全和血液學異常等內科基礎疾病患者；（3）精神心理障礙；（4）嚴重的身體損傷等可能影響試驗結果的全身性疾病患者。

1.4剔除標準 凡不符合納入標準，未按規定療程用藥或需更改治療方案，資料不全者，入組治療當中影響安全性患者。

1.5方法 兩組患者均采用胸腔鏡肺癌根治術早期治療，分子靶向組中EGFR陽性者采用吉非替尼（由印度阿斯利康公司生產，批號：H20040767）250 mg/d或厄洛替尼（廠家：上海羅氏制藥有限公司，批號：J20120060）150 mg/d治療；ALK檢測陽性者采用埃克替尼（廠家：浙江貝達藥業有限公司，批號：H20110061）治療，125 mg/次，3次/d，持續服藥12個月。傳統治療組給予諾維本（NVB）（法國皮爾·法伯制藥公司，批號：H20030660）25 mg/m2，第1、8天；順鉑（山東齊魯制藥廠產品，批號060924）20～30 mg/m2，第1～5天，外周靜脈滴注，21 d為1個療程。

1.6觀察指標 觀察治療期間毒副反應，治療結束后，觀察治療效果和不良反應，患者出院后保持定期隨訪。治療前后分別測評患者的生活質量，同時收集患者的社會人口學信息和臨床指標進行分析，綜合評估患者的軀體、心理和社會功能，全面反應其整體生活質量，采用EORTC QLQ-C30生活量表分別在治療前1周內、治療1個月后進行評估。QLQ-C30生活量表包括功能量表與癥狀子量表，共有30個條目，其中條目29、30是總健康領域，為7個等級（很差～極好），計為1～7分；其他條目均為4個等級（從沒有、稍有、較多、極多），評分時直接評1～4分。計算時先計算各領域的粗分（RS，Raw Score），RS=（Q1+Q2+…Qn）/n，即各個領域條目得分相加并除以所包括的條目數，再按以下公式計算標準化得分（SS，standard score）。功能領域：SS=［1-（RS-1）/R］×100，得分越高表示生活質量越好。癥狀相關領域和總體健康狀況領域：SS=［（RS-1）/R］×100，得分越高表示生活質量越差［5］。

1.7療效判定 近期療效：依據實體瘤的療效判定標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（NC）和進展（PD），總有效=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩定［6］。不良反應：根據WHO抗癌藥物的毒性表現和分級標準將不良反應分為0～Ⅳ度。

1.8統計學處理 使用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，運用多元線性回歸對肺癌患者生活質量的影響因素進行分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療后的臨床療效比較 兩組患者的總有效率、疾病控制率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），主要不良反應為皮疹、腹瀉、惡心和潰瘍等，但未影響抗腫瘤治療，見表1。

表1　兩組患者治療后的臨床療效比較

2.2兩組患者治療前后的KPS評分比較 分子靶向組治療后KPS評分與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），分子靶向組治療后KPS評分與對照組治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者治療前后KPS評分比較（±s）　分

表2　兩組患者治療前后KPS評分比較（±s）　分

*與治療前比較，F=28.372，P＜0.01；△與對照組比較，F=12.701，P＜0.01

組別　治療前　治療后對照組（n=50）　61.61±4.42　61.88±6.59分子靶向組（n=76）　65.00±5.54　 69.49±5.96*△

2.3兩組患者治療前后的生活質量變化比較 兩組患者治療后生活質量評分與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；分子靶向組患者治療后生活明顯質量改善，與對照組治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3　兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評分的比較（±s）　分

表3　兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評分的比較（±s）　分

功能子量表軀體功能　　角色功能　　情緒功能　　認知功能　　社會功能　　總健康狀況對照組（n=50）　　治療前　66.43±16.96　 62.72±16.48　 59.32±16.66　 86.11±13.80　 63.06±12.57　 38.96±13.70治療后　68.57±15.13　 63.89±15.96　 68.67±13.33*　87.45±11.37　 69.13±13.26*　45.33±16.18*分子靶向組（n=76）　治療前　67.00±20.00　 66.83±21.63　 70.41±20.90　 75.95±20.24　 72.92±19.50　 60.41±22.34治療后　73.41±18.20*△　70.80±20.32*△　74.69±17.41*△　85.27±20.67*△　75.80±17.80*△　76.00±15.56*△組別　　時間

續表3

續表3

3　討論

非小細胞肺癌（NSCLC）是較為常見的一種惡性腫瘤，占惡性腫瘤死亡的25%～30%左右［7-8］。NSCLC的首選治療方案是化療，而化療的最佳療效只能達到40%～50%［9］。部分患者經過一線治療后出現病情加重，二線治療的療效只能達到6%～25%，患者生存期限僅為3～9個月，還有部分患者因無法耐受其毒副作用而被迫停藥［10］。隨著腫瘤分子生物學和人類基因組學的不斷發展，使人們對肺癌的發生、發展、侵襲的分子機制，以及一些生物信息傳導通路的認識得到進一步加深。能誘發和加速肺癌生長的關鍵蛋白的發現，使肺癌治療的重點研究領域轉移到針對肺癌驅動基因的靶向治療［11-13］。而傳統化療殺死肺癌細胞的同時極大殺死或殺傷正常細胞，宿主毒性反應嚴重。對于NSCLC的治療化療和支持治療是標準治療，原來基于順鉑的聯合化療的治療反應率為25%，但現在證明新一代化療藥對NSCLC同樣有效。2003年中國腫瘤雜志認為順鉑和吉西他濱是治療Ⅳ期NSCLC最佳治療方案，而且應用于術前對患者有利。選擇性的靶向藥物治療早期NSCLC可以克服常規化療的缺陷，增強藥物的抗腫瘤活性，降低藥物對正常組織的毒副作用。腫瘤分子病理機制研究表明EGFR的活化促進了腫瘤的增殖與進展，包括細胞繁殖、新生血管形成、腫瘤侵襲和轉移等［14-15］。靶向藥物無論是一線或二線使用均能收到良好的效果，目前正在開展基因突變者與基因陰性或未知者療效差異的分層研究。放射治療是非手術治愈腫瘤的主要方法，在局部晚期肺癌的治療中占有重要地位［16］。隨著放療設備及技術的進步，放療靶區的精確性、適形度不斷改善，放射治療在Ⅳ期肺癌治療中的地位也在不斷提高。國內報道55例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者19突變發生率61%，21突變發生率39%，無進展生存期分別為9、7個月［17］。腦轉移是非小細胞肺癌中比較常見的并發癥，發生率為25%～38%，可出現在未診斷之前或全身廣泛轉移時［18］。EGFR-TKI作為小分子藥物可以部分穿過血腦屏障進入腦內病灶發揮作用，特別是聯合放化療效果更好。有研究證實吉非替尼和厄洛替尼對于EGFR突變的NSCLC腦轉移患者有明顯療效［19］。近期有多個臨床研究探索放化療加靶向藥聯合治療Ⅲ期NSCLC，認為靶向藥物和放、化療同步是安全的，并使部分患者獲益。對于Ⅳ期或經一線治療失敗的轉移性NSCLC，治療目的是提高生活質量、延長生存時間，主要的治療方法是化療和靶向治療。靶向藥物通過抑制酪氨酸激酶活性，阻斷信號轉導，進而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲及轉移，已被廣泛應用于NSCLC的二線及維持治療，成為近期治療晚期NSCLC的重大突破［20］。

本組研究表明兩組患者治療后的總有效率、疾病控制率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），分子靶向組KPS評分與對照組治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后生活質量評分與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；分子靶向組患者治療后生活明顯質量改善，與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。本組患者主要不良反應為皮疹、腹瀉、惡心和潰瘍等，但經過治療均得到緩解，未影響抗腫瘤治療。綜上所述，靶向治療早期NSCLC臨床療效確切，患者耐受性較好，不良反應輕微，值得推廣使用。

參考文獻

［1］潘燚，牛飛玉，蘇文媚，等.2012年臨床腫瘤學重大進展—美國臨床腫瘤學會年度報告［J］.循證醫學，2013，13（1）：4-29.

［2］ Xiong D，Uosarogiagbon R，Wang Y，et al.Driver genes as targets for lung cancer prevention and treatment［J］.Progress in Chemistry，2013，25（9）：1517-1525.

［3］南娟，曹志成.肺癌的個體化靶向治療［J］.中國肺癌雜志，2013，16（8）：I0004-I0017.

［4］周清華，孫燕.加強我國肺癌分子靶向治療基礎和臨床研究［J］.中國肺癌雜志，2004，7（4）：267-269.

［5］華胸懷，張瑞祥，李印.EGFR基因突變與非小細胞肺癌分子靶向治療的研究現況［J］.臨床肺科雜志，2012，17（1）：117.

［6］朱利娜，楊振君，王士勇，等.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的系統評價［J］.中國肺癌雜志，2009，12（12）：1229-1236.

［7］萬金華，張麗華，張學鈺，等.吉非替尼術前化療對局限性非小細胞肺癌患者的作用研究［J］.中國醫學創新，2013，10 （30）：10-11.

［8］陳榮輝，彭玉龍，鄧惠君.含鉑類化療方案治療晚期非小細胞肺癌近期療效分析［J］.中國醫學創新，2013，10（10）：113.

［9］童劍文，丁錚.奈達鉑聯合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的療效及不良反應分析［J］.中國醫學創新，2015，12（4）：141-143.

［10］謝傳華.沙培林霧化吸入聯合NP方案對晚期非小細胞肺癌的療效觀察及T細胞亞群的影響［J］.中國醫學創新，2015，12（28）：38-40.

［11］林稱意.埃羅替尼靶向治療對非小細胞肺癌患者免疫功能及臨床療效的影響［J］.海南醫學院學報，2015，21（4）：547-549.

［12］羅祺.分子靶向藥物吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效［J］.深圳中西醫結合雜志，2014，24（5）：63-64.

［13］屈晶晶，胡成平.非小細胞肺癌分子靶向治療策略［J］.內科急危重癥雜志，2014，20（5）：299-302.

［14］張艷，劉晶，楊夢迪.非小細胞肺癌晚期靶向藥物治療中血清腫瘤標志物預測療效的臨床意義［J］.臨床藥物治療雜志，2014，12（5）：35-39.

［15］王何剛，陳明偉，唐愛霞，等.靶向藥物聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床分析［J］.臨床合理用藥雜志，2014，7 （9）：10-11.

［16］王鵬，申文婕，郭其森.晚期非小細胞肺癌靶向藥物治療研究進展［J］.中華肺部疾病雜志（電子版），2015，8（3）：102-105.

［17］呂洋，苗立云.非小細胞肺癌分子靶向藥物耐藥機制的研究進展［J］.中華肺部疾病雜志（電子版），2015，8（1）：74-76.

［18］凌東進，廖前德，施天生.miR-100通過靶向IGF2調控非小細胞肺癌A549細胞遷移和侵襲［J］.中國現代醫學雜志，2015，25（21）：1-5.

［19］張娜，王文彤，陶遵威.非小細胞肺癌分子靶向治療的最新研究進展［J］.天津藥學，2015，27（1）：44-46.

［20］張世強，張旭東，王保慶，等.晚期非小細胞肺癌患者外周血游離DNA中EGFR突變與靶向藥物一線治療療效的相關性［J］.山西醫科大學學報，2015，46（7）：645-648.

Targeting Therapy of Early Stage Non Small Cell Lung Cancer Patients Life Quality and Immune Function of Influence

WEN Yong-tao，ZHAO Yi-ju，WANG Zhao-bang，et al

【Key words】Targeted therapy； Non small cell lung cancer； Quality of life； Body； Influence

【Abstract】Objective：To observe the targeting therapy of early stage non small cell lung cancer （NSCLC）affect the life quality and immune function of patients.Method：126 patients with early non small cell lung cancer in our hospital from June 2014 to May 2016 were selected as the objects of study，they were randomly divided into molecular targe group of 76 cases and conventional treatment group of 50 cases.The molecular targe group was given drug therapy for the treatment，the dose for Gefitinib Imatinib 250 mg/d，Erlotinib Erlotinib 150 mg/d，ALK positive detection by Eck for Nigerian 125 mg/time，3 times a day，continuous treatment for 12 months. The conventional treatment group was given adjuvant chemotherapy. of therapeutic effect， quality of life， immune function and adverse reactions of two groups were observed.Result：The total effective rate and disease control rate of two groups had no significant difference（P＞0.05）； there were statistically significant differences of KPS score in molecular target group before and after treatment（P＜0.05），after treatment，the KPS score of two groups had statistically significant difference（P＜0.05）；the quality life of two groups after treatment had statistically significant difference（P＜0.05），and molecular targeted group of that was better than control group， the difference was statistically significant（P＜0.05）.The main adverse reactions were rash， diarrhea， nausea and ulcers，but it had no effect on anti tumor therapy.Conclusion：The targeted therapy for early stage non-small cell lung cancer patients can improve the life quality and immune function of patients.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.16.003

*基金項目：廣東省東莞市科技計劃醫療衛生類科研項目（2014105101243）

通信作者：溫泳濤

收稿日期：（2016-01-22） （本文編輯：周亞杰）